-01-导读
1989年，Th1和Th2细胞的二分法奠定了T细胞研究的基石。然而，2005年，董晨教授与Casey Weaver团队在《自然·免疫学》上的突破性研究，揭示了第三类T细胞亚群——Th17细胞，其以分泌IL-17为标志，彻底改写了免疫学教科书。这一发现源于对自身免疫性疾病机制的追问：为何阻断Th1/Th2通路后，炎症仍持续存在？
Th17细胞的命名源于其核心产物IL-17，而后续研究进一步明确了其分化路径：IL-6、TGF-β和IL-23等因子协同调控，驱动RORγt转录因子的表达，最终形成具有独特功能的Th17细胞。这一发现不仅解释了传统理论无法覆盖的炎症机制，更为药物研发开辟了新方向。
-02-IL-17的生物学作用：双刃剑的免疫调控
IL-17家族包括六个成员（IL-17A至IL-17F），它们通过IL-17受体（IL-17 Ra至IL-17 Re）介导其生物学功能。Th17细胞通过分泌IL-17A/F、IL-21、IL-22等细胞因子，构建了复杂的免疫网络。
1. 促炎与免疫防御
激活炎症反应：IL-17通过结合受体IL-17RA/RC，激活NF-κB、MAPK等信号通路，诱导上皮细胞、成纤维细胞等分泌IL-6、TNF-α、趋化因子（如CXCL1、CXCL8），招募中性粒细胞、单核细胞至感染或损伤部位，清除胞外病原体（如细菌、真菌）。
抗微生物屏障：促进上皮细胞分泌抗菌肽（β-防御素、S100蛋白等），增强皮肤、黏膜等物理屏障功能，抵御念珠菌、金黄色葡萄球菌等侵袭。
2. 组织修复与稳态维持
促进上皮再生：通过诱导角质形成细胞增殖和伤口愈合相关因子（如IL-22），加速皮肤、肠道等组织损伤修复。
维持肠道稳态：与IL-22协同调节肠道杯状细胞分泌黏液，保护肠道屏障完整性，防止病原体入侵。
3. 免疫调节与病理损伤
协同其他炎症因子：与TNF-α、IL-1β等协同放大炎症级联反应，在自身免疫病（银屑病、类风湿关节炎）中驱动慢性组织破坏。
介导骨代谢失衡：刺激破骨细胞分化和骨吸收，导致类风湿关节炎的骨侵蚀和银屑病关节炎的关节破坏。
动态可塑性：Th17细胞在慢性炎症中可转化为促炎的Th1样细胞，或分化为调节性Th17（分泌IL-10），影响疾病进展或缓解。
4. 肿瘤微环境调控
双重作用：在部分肿瘤中，IL-17促进血管生成（通过VEGF）和免疫抑制性微环境形成；但在特定情况下（如结肠癌），IL-17也可能增强抗肿瘤免疫应答。
-03-IL-17在自身免疫疾病中的作用
炎症性皮肤和关节疾病
IL-17在银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的病理学中具有公认的作用。IL-17Ra或其启动子中增强IL-17应答的SNP已被确定为银屑病和强直性脊柱炎的风险因素。在银屑病皮肤病变的真皮中发现TH17细胞，并在识别CD1a呈递的自身脂质抗原后介导小鼠和人类的皮肤炎症。此外，银屑病关节炎患者的滑液中发现具有组织驻留表型的产生IL-17的CD8+T细胞。
一系列靶向IL-23/IL-17途径的治疗已经在临床上得到广泛应用。临床试验表明，靶向IL-12p40（ustekinumab）、IL-17A（secukinumab和ixekizumab）、IL-17A和IL-17F（bimekizumab）、IL-17RA（brodalumab）和IL-23（guselkumab, tildrakizumab和risankizumab）对中重度银屑病的治疗有效。靶向IL-23/IL-17途径的疗法对银屑病关节炎和强直性脊柱炎也有效。
MS和EAE
关于TH17细胞和IL-17在自身免疫疾病中的致病作用的许多初步发现是在多发性硬化症（MS）的EAE小鼠模型中获得的。最近的研究提供了令人信服的证据，证明IL-17是EAE中的关键致病细胞因子，也是MS中的主要药物靶点。
在EAE模型中，由IL-23和IL-1β或IL-18驱动的TH17细胞是介导病理学的关键T细胞群。在EAE早期，共表达αβ和γδTCR的T细胞被招募到中枢神经系统，这些高度活化的T细胞通过提供IL-17而充当炎症反应的初始触发器。
然而，也有人认为IL-17在EAE中不起主要作用。因为，在EAE的复发-缓解模型中，当在疾病诱导时或复发前给予抗IL-17单克隆抗体时，其治疗可减轻疾病，但在疾病高峰时却几乎没有效果。但是，这并不排斥IL-17可以作为MS的重要药物靶点，阻断IL-17通路可能抑制TH17细胞和γδT17细胞的诱导或再激活，这可能是预防MS患者复发的有效方法。
炎症性肠病
活动性溃疡性结肠炎或克罗恩病患者的血清和炎症粘膜中IL-17的表达显著增加。此外，GWAS研究表明，IL23R基因中的非同义SNP与克罗恩病相关。对结肠炎小鼠模型的研究表明，由TH17细胞和/或ILC产生的IL-17在慢性肠道炎症中起着关键作用。
这些研究导致了IL-17和IL-23靶向治疗炎症性肠病（IBD）的临床试验，ustekinumab已被批准用于治疗克罗恩病。然而，在IBD患者中使用secukinumab或brodalumab的临床试验导致了念珠菌感染增强和肠道炎症增加。虽然IL-17和TH17细胞可以引起炎症，从而损害肠道粘膜，但IL-17与IL-22在限制肠道真菌和细菌感染方面也起到保护作用。
其他自身免疫和炎症性疾病
对实验性自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型的研究表明，IL-17在病理学中起着关键作用，然而在非感染性葡萄膜炎患者中使用secukinumab的临床试验未达到主要疗效终点。
此外，Th17细胞在I型糖尿病中也具有致病作用，Th17细胞在1型糖尿病患者的血液中扩增，IL-17增强人类胰岛细胞的炎症反应。用抗IL-17单克隆抗体或重组IL-25（抑制Th17细胞）治疗可减轻疾病。抗IL-12p40和抗IL-17单克隆抗体的临床试验正在1型糖尿病病人中进行。
此外，有证据表明IL-17在其他自身免疫性疾病中也发挥作用，如系统性红斑狼疮。
-04-IL-17靶向药物的开发现状
截至2025年，全球已获批的IL-17靶向药物主要包括以下五类：
司库奇尤单抗（Secukinumab）（诺华）：首个获批的IL-17A单抗（2015年），2020年销售额突破40亿美元，覆盖银屑病、银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）及化脓性汗腺炎（HS）。
依奇珠单抗（Ixekizumab）（礼来）：2016年获批，优势在于高亲和力结合IL-17A，对难治性银屑病皮损清除率（PASI 100）达44%。
布罗达单抗（Brodalumab）（安进/阿斯利康）：靶向IL-17RA受体，阻断IL-17A/F/C/E信号，2017年获批用于银屑病，对重度患者PASI 75应答率达83%。
比美吉珠单抗（Bimekizumab）（优时比）：同时中和IL-17A和IL-17F，2022年获批，临床数据显示其对银屑病的PASI 90应答率高达91%。
Netakimab（俄罗斯Biocad）：针对IL-17A，在中东欧市场占据一定份额。
国内方面，在研IL-17管线已逾50个，竞争十分激烈。目前就开发进度来看，恒瑞和智翔稳居第一梯队。2020年5月，创响生物以首付款和里程碑付款总计2.25亿美元的价格获得Izokibep在大中华区、韩国等国家和地区的独家开发和商业化权利，以及在日本以外的亚太地区进行临床开发的权利。
-05-结语：解码免疫，点亮希望
产生IL-17的T细胞和先天免疫细胞在对真菌、细菌以及病毒和寄生虫的免疫中起着关键的保护作用，但也可以介导破坏性的感染相关免疫病理学，或者通过遗传和环境因素的影响，导致自身免疫或其他慢性炎症疾病的发展。目前，针对IL-17/IL-17R途径的治疗药物都是单克隆抗体。一些表现出明显的副作用，包括用secukinumab或Brodalumab治疗IBD患者时肠道炎症加重，用Brodalumab治疗的银屑病患者有自杀念头，以及念珠菌或上呼吸道感染加重。由于IL-17在保护性免疫和破坏性炎症中的双重作用，另一种更具针对性的方法可能是利用宿主的天然免疫调节机制，选择性抑制IL-17对自身抗原或特定病变组织的反应。选择性诱导Treg细胞或用体外扩增的Treg细胞进行细胞治疗已经在动物模型中得到了证明，尽管尚未在人类临床试验中取得重大成功，但它们可能为治疗人类自身免疫性疾病提供了安全有效的方法。
参考文献：
1.IL-17 and IL-17-producing cells in protection versus pathology. Nat Rev Immunol.2022 Jul 5 : 1–17.
原文标题 : IL-17与Th17细胞：从免疫卫士到疾病靶点
