一项新研究揭示了被称为小胶质细胞的免疫细胞是如何转化并驱动阿尔茨海默病中神经炎症等有害过程的。
《医学快讯》
12月6日
克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）基因组中心的研究人员已经揭示了被称为小胶质细胞的免疫细胞是如何转化并驱动阿尔茨海默病中神经炎症等有害过程的。这项发表在《阿尔茨海默病与失智症》（Alzheimer's & Dementia）杂志上的研究，还将药物数据库与真实患者数据相结合，以识别美国食品药品监督管理局（FDA）已批准的药物，这些药物可能被重新利用，以靶向阿尔茨海默病中与疾病相关的小胶质细胞，同时不影响健康类型的小胶质细胞。
研究于2024年12月6日发表在《Alzheimer's & Dementia》（最新影响因子：13.0）杂志上
由研究通讯作者程飞雄（Feixiong Cheng）博士领导的研究人员希望，他们通过整合遗传、化学和人类健康数据来识别药物靶点及相应药物的独特方法，能够激励其他科学家在自己的研究中采取类似的方法。
小胶质细胞是专门在我们的大脑中巡逻的免疫细胞，它们寻找并对组织损伤以及细菌、病毒等外部威胁作出反应。不同类型的小胶质细胞使用不同的方法来保护大脑的安全。有些可能会引发神经炎症（即大脑的炎症）来对抗入侵者或启动受损细胞的修复过程。另一些则可能负责“吞噬”大脑中的危险物质，并清理损伤和碎片。然而，在阿尔茨海默病期间，会形成新型的小胶质细胞，这些细胞会促进疾病的进展。
克利夫兰诊所基因组中心主任程博士表示：“一个多世纪以来，小胶质细胞一直被认为与阿尔茨海默病有关。迄今为止，使用广谱抗炎药物和‘有害’小胶质细胞阻滞剂来阻止疾病进展的尝试一直无效。我们需要选择性地阻断有害的小胶质细胞亚型，同时保持正常、健康的小胶质细胞完好无损。”
程博士表示，挑战在于，导致这些不同有害小胶质细胞亚型的因素以及其中一些亚型发挥作用的特定方式目前尚不清楚。
为了开发一种针对有害小胶质细胞的更特异性药物，程博士及其实验室提出了以下问题：
在分子层面上，是什么让有害小胶质细胞与正常、有益的小胶质细胞不同？
哪些药物能够特异性地靶向这些差异，阻断甚至逆转导致有害小胶质细胞形成的过程？
如果他们发现了多种潜在药物，哪种最有前景？是否有证据表明他们发现的任何药物对人类有帮助？
每个问题都需要不同类型的数据来回答。为了快速高效地整合大量数据进行计算分析，程博士组建了一个团队，采用综合的“基于网络”的方法。
该团队得到了来自 IBM、威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）、凯斯西储大学（Case Western Reserve University）、克利夫兰诊所卢沃脑健康中心（Lou Ruvo Center for Brain Health）和内华达大学拉斯维加斯分校（University of Nevada Las Vegas）的合作者的合作和帮助，以解释他们的数据。
由第一作者 Jielin Xu 博士领导，该团队创建了一种算法来结合并分析：
从 70 多万个阿尔茨海默病影响下的单个细胞中获得的公开 RNA 测序数据集，通过确定不同亚型中哪些基因被“打开”或“关闭”，从而识别有害小胶质细胞的独特特征，这些特征被称为分子“驱动因素”。
来自 18 个公开数据集的蛋白质-蛋白质相互作用数据，以预测有害小胶质细胞特有的基因如何影响细胞过程。
化学和药物数据库，以确定是否有任何美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物可以阻断疾病特异性蛋白质-蛋白质相互作用，从而治疗由疾病相关小胶质细胞基因活性引起的有害过程。
来自数百万参保个体的真实世界患者数据库，以确定是否有任何药物与阿尔茨海默病诊断率降低相关。
展示了基于网络的深度学习流程，用于阿尔茨海默病（AD）中单个小胶质细胞靶点的识别和药物再利用
“我们的研究提供了一个强大的深度生成模型，可以从多种阿尔茨海默病发现中识别出可重新利用的药物，但总体方法也可以广泛应用于其他疾病，”程博士说。
该团队基于网络的分析确定了三种独特的有害小胶质细胞亚型，这些亚型促进了疾病的进展。每种亚型都有其独特的遗传特征，这些特征驱动了支持阿尔茨海默病的独特行为。例如，一种小胶质细胞亚型会引起有害的神经炎症，而另一种则支持大脑中导致阿尔茨海默病的蛋白质（如tau蛋白）的积累。
每种亚型也有独特的遗传特征，导致其从有益变为有害。对不同有害小胶质细胞亚型及其遗传特征的进一步研究有可能揭示更多的药物靶点，并推动阿尔茨海默病的治疗进展。
分析还显示，市场上已有美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物旨在阻断许多这种有害转变。Xu 博士表示，将 FDA 批准的药物重新用于治疗阿尔茨海默病比从头设计药物更安全、更快。
该团队的算法还显示，服用一种可能重新利用的药物（一种非甾体抗炎药，称为酮咯酸，用于治疗轻至中度疼痛）的患者被诊断为阿尔茨海默病的几率低于未服用该药物的患者。
该团队在来自阿尔茨海默病患者的小胶质细胞培养皿实验中验证了他们的计算预测，实验表明酮咯酸（Ketorolac）阻断了称为 I 型干扰素（IFN）信号传导的免疫过程。下一步是设计进一步的实验和临床验证，以评估酮咯酸对阿尔茨海默病的影响。
程博士补充说，尽管他的团队的分析主要关注阿尔茨海默病，但他们的总体发现在许多其他神经退行性疾病和与年龄相关的复杂疾病中具有广泛的影响。
“在过去，这些发现中的每一项都需要通过各自广泛的研究项目来得出，”程博士说，“我们先进的计算技术使我们能够通过一项研究做出基于生物学、化学和患者的发现。我们相信，这种人工智能（AI）辅助的基于网络的分析代表了生物医学研究的未来。”
创立于1921年的克利夫兰诊所
参考文献
Source：Cleveland Clinic
Network-based analyses uncover how neuroinflammation-causing microglia in Alzheimer's disease form
Reference：
Xu J, Song W, Xu Z, et al. Single-microglia transcriptomic transition network-based prediction and real-world patient data validation identifies ketorolac as a repurposable drug for Alzheimer's disease. Alzheimer's Dement. 2024; 1-24. https://doi.org/10.1002/alz.14373
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原文标题 : 基于网络的分析揭示了阿尔茨海默病中引发神经炎症的小胶质细胞的形成机制
