一项新研究确定了驱动阿尔茨海默病的关键细胞机制，这一突破为减缓甚至逆转这种疾病发展的药物疗法提供了一个有希望的靶点。
纽约市立大学
12月23日
来自纽约市立大学（City University of New York，CUNY）研究生中心高级科学研究中心（Advanced Science Research Center，ASRC）的研究人员揭示了一种关键机制，该机制将大脑中的细胞应激与阿尔茨海默病（AD）的进展联系起来。近日发表在《神经元》（Neuron）杂志上的这项研究强调了小胶质细胞（大脑的主要免疫细胞）在阿尔茨海默病相关的保护性和有害性反应中均扮演核心角色。
研究于2024年12月23日发表在《Neuron》（最新影响因子：14.7）杂志上
小胶质细胞通常被称为大脑的“第一反应者”，现在被认为是阿尔茨海默病病理中的重要致病细胞类型。然而，这些细胞具有双重作用：一些细胞保护大脑健康，而另一些则加剧神经退行性病变。
作为本研究的主要研究者，CUNY ASRC 神经科学计划以及生物学和生物化学项目的教授 Pinar Ayata 博士，一直致力于研究这些不同小胶质细胞群之间的功能差异。
Ayata 说：“我们旨在回答什么是阿尔茨海默病中的有害小胶质细胞，以及我们如何有针对性地进行治疗。我们确定了阿尔茨海默病中一种新型神经退行性病变的小胶质细胞表型，其特征是存在一条与应激相关的信号通路。”
研究团队发现，这条被称为综合应激反应（Integrated stress response， ISR）的应激通路的激活，会促使小胶质细胞产生并释放有毒脂质。
这些脂质会损伤神经元和少突胶质前体细胞，这两种细胞对大脑功能至关重要，且在阿尔茨海默病中受影响最大。在临床前模型中，阻断这一应激反应或脂质合成通路可逆转阿尔茨海默病的症状。
关键发现
暗色小胶质细胞与阿尔茨海默病：研究人员利用电子显微镜在阿尔茨海默病患者的死后脑组织中发现了一种名为“暗色小胶质细胞”（dark microglia）的细胞积累。这种小胶质细胞是细胞应激和神经退行性病变相关的小胶质细胞亚群，其数量是健康老年人的两倍
有毒脂质分泌：研究表明，小胶质细胞中的综合应激反应（ISR）通路会驱动有害脂质的合成和释放，这些脂质会促进突触丧失，这是阿尔茨海默病的标志之一
治疗潜力：在小鼠模型中，抑制 ISR 激活或脂质合成可防止突触丧失和神经退行性病变 tau 蛋白的积累，为治疗干预提供了一条有前景的途径
电子显微镜图像显示了92岁健康女性前额叶皮质中的典型小胶质细胞（左图）和91岁阿尔茨海默病女性患者前额叶皮质中的暗色小胶质细胞（右图）
“这些发现揭示了细胞应激与阿尔茨海默病中小胶质细胞的神经毒性作用之间的关键联系，”本研究的共同第一作者、Ayata 实验室成员、CUNY 研究生中心生物学项目博士生 Anna Flury 说。
“针对这一通路可能会通过阻止有毒脂质的产生或防止有害小胶质细胞表型的激活，为治疗开辟新的途径。”
对阿尔茨海默病患者的意义
这项研究强调了开发针对特定小胶质细胞群或其应激诱导机制的药物的潜力。
“这种治疗方法可能会显著减缓甚至逆转阿尔茨海默病的进展，为数百万患者及其家庭带来希望，”共同第一作者、Ayata 实验室成员、CUNY 研究生中心生物学项目博士生 Leen Aljayousi 解释说。
该研究在理解阿尔茨海默病的细胞基础方面取得了重大进展，并强调了小胶质细胞健康在维持整体脑功能中的重要性。
创立于1961年的纽约市立大学
参考文献
Source：City University of New York
New research identifies key cellular mechanism driving Alzheimer's disease
Reference：
Anna Flury et al. A neurodegenerative cellular stress response linked to dark microglia and toxic lipid secretion. Neuron, 2024 DOI: 10.1016/j.neuron.2024.11.018
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原文标题 : 新的研究确定了驱动阿尔茨海默病的关键细胞机制
