一项新研究揭示了酮体中的 β-羟基丁酸直接与阿尔茨海默病中错误折叠的蛋白质相互作用，改变其溶解度和结构，从而使其能够通过自噬过程从大脑中清除。
巴克衰老研究所
12月2日
酮体是身体在禁食期间产生的燃料，但其作用不仅限于提供能量，还参与调节细胞过程和衰老机制。
巴克衰老研究所（Buck Institute for Research on Aging）的研究表明，酮体可以被理解为影响衰老和阿尔茨海默病中大脑功能的强大信号代谢物。一项新的研究证明，酮体和类似的代谢物对大脑中的蛋白质组和蛋白质质量控制具有深远影响。
巴克衰老研究所的科学家在阿尔茨海默病和衰老的小鼠模型以及秀丽隐杆线虫（C. elegans）中开展研究，并在《细胞化学生物学》（Cell Chemical Biology）杂志上发表成果，揭示了酮体中的 β-羟基丁酸直接与错误折叠的蛋白质相互作用，改变其溶解度和结构，从而使其能够通过自噬过程从大脑中清除。论文题目“β-羟基丁酸是老年人和阿尔茨海默病大脑中蛋白质稳态的代谢调节剂”（β-hydroxybutyrate is a metabolic regulator of proteostasis in the aged and Alzheimer disease brain）。
研究于2024年12月2日发表在《Cell Chemical Biology》（最新影响因子：6.6）杂志上
先前的研究表明，通过饮食、运动和补充剂来增加酮体，对啮齿类动物和人类的大脑健康和认知能力都有益处。巴克研究所的助理教授、本论文资深作者、医学博士 John Newman 博士表示，许多理论认为，酮体带来的改善是由于大脑能量增加或大脑炎症减少，而在小鼠模型中报道的淀粉样斑块改善是这一过程的间接产物。“现在我们知道这不是全部，”他说，“酮体与受损和错误折叠的蛋白质直接相互作用，使其不溶，因此可从细胞中提取并循环利用。”
尽管 Newman 承认其他机制（如能量供应）对大脑健康也很重要，但他认为这一发现属于新的生物学领域。“这是代谢、酮体和衰老之间新的联系，”他说，“直接将细胞代谢状态的变化与蛋白质组的变化联系起来，真的非常令人兴奋。”他指出，酮体在实验和治疗上很容易操控，并补充道：“这可能是协助全面清除受损蛋白质的有效途径。我们只是刚刚开始探索这一方法如何应用于大脑衰老和神经退行性疾病。”
除了测试试管中蛋白质溶解度和结构的变化外，该项目还涉及向小鼠喂食酮酯，以确认试管中的结果在大脑中得到了重现。在小鼠中，酮酯治疗导致不溶性蛋白质的清除，而不是病理性聚集。
这项工作还突显了巴克研究所合作环境的强大力量。Schilling 实验室从试管实验和小鼠实验中生成了详细的蛋白质组范围溶解度图。为了测试酮体引起的溶解度变化是否有助于改善病理性聚集模型，Lithgow 实验室向被基因改造以表达导致淀粉样斑块的 β-淀粉样蛋白的人类等效物的微小秀丽隐杆线虫喂食了酮体。
“β-淀粉样蛋白会影响肌肉并使线虫瘫痪，”该研究的主要作者、博士生 Sidharth Madhavan 说道，“一旦用酮体对它们进行治疗，这些动物就恢复了游泳能力。在全动物实验中看到如此显著的影响，真的非常令人兴奋。”
Madhavan 目前正在研究酮体及相关代谢产物在大脑之外（如肠道）是否也有类似作用。他补充说，下一步的关键是在人体中测试这种新的蛋白质质量控制机制，以帮助指导如何最好地将其应用于治疗中。
Newman 表示，该研究强调了蛋白质质量控制的一种新型代谢调节形式。“这不仅仅关乎酮体，”他说，“我们在试管中测试了类似的代谢产物，其中许多都有类似的作用。在某些情况下，它们的表现甚至优于 β-羟基丁酸。想象一下，改变代谢会导致这些分子协同合作，共同改善大脑功能，这真是太美妙了。”
创立于1999年的巴克衰老研究所
参考文献
Source：Buck Institute for Research on Aging
Ketone bodies: more than energy, they are powerful signaling metabolites that clean up damaged proteins
Reference：
Sidharth S. Madhavan, Stephanie Roa Diaz, Sawyer Peralta, Mitsunori Nomura, Christina D. King, Kaya E. Ceyhan, Anwen Lin, Dipa Bhaumik, Anna C. Foulger, Samah Shah, Thanh Blade, Wyatt Gray, Manish Chamoli, Brenda Eap, Oishika Panda, Diego Diaz, Thelma Y. Garcia, Brianna J. Stubbs, Scott M. Ulrich, Gordon J. Lithgow, Birgit Schilling, Eric Verdin, Asish R. Chaudhuri, John C. Newman. β-hydroxybutyrate is a metabolic regulator of proteostasis in the aged and Alzheimer disease brain. Cell Chemical Biology, 2024; DOI: 10.1016/j.chembiol.2024.11.001
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原文标题 : 酮酯有助于清除衰老和阿尔茨海默病小鼠模型中的错误折叠蛋白质
