吃肉的时候多幸福，挨打的时候就多痛苦。
这可能是全球大药厂不为人知的一面。在大众认知里，那些大药厂几乎是站在金字塔顶端的存在，年营收动辄千亿，但它们成长得越多，需要获得的成长就越多，否则就会遭到“反噬”。
最直观的表现就是二级市场股价。去年全年辉瑞股价下跌41%，百时美施贵宝下跌26%，艾伯维微涨0.11%，默沙东微涨0.98%，而同期标普500指数上涨了24%。也就是说，这些巨头连大盘也没有跑赢。
你可能会说，2023是生物医药寒冬，但美国生科ETF（XBI）全年也有7%的涨幅。各有各的问题，共同点在于，它们都在经历与专利悬崖相伴的企业周期之痛。
这就是行业的残酷之处。无论是谁，无论规模有多大，药企都必须一直保持高产效的研发，或是精准的BD。而这恰恰是最难的事情。
当然，大药厂们有着超越行业均值的资金、资源，尽管阵痛强烈，腾挪空间也足够。这使得后来者的阶级跃迁变得极其困难。
这也是行业的另一大残酷真相。
/ 01 / 填坑大计
专利到期是一个药品完整生命周期中的关键节点，也是所有药企必然要面对的挑战。医药企业的周期决定，重磅峰值有多高、专利悬崖就有多深。
药品的专利药到期后，由于没有研发投入，仿制药价发起的骨折式价格战，原研药厂无力招架，会在很短的时间内失去部分市场份额。
对于大药厂来说，如果是销售占比很大的明星药品遭遇专利悬崖，又没有新产品能够衔接，收入会迅速下滑；
即便有新产品衔接，但一些巨头由于此前大单品过于亮眼，在老明星产品进入衰退阶段后，往往只能进入“填坑”阶段。
上届药王修美乐的拥有者，艾伯维便正在填坑。
摆在艾伯维面前的，是业内有史以来最陡峭的专利悬崖。从2012年算起，修美乐已经做了10年的药王，为艾伯维带来的收入累计超过2000亿美元。
2022年修美乐巅峰销售额212亿美元，这也就意味着，艾伯维需要面对的是一个超200亿美元的巨坑。
当然，在如此陡峭的专利悬崖反衬下，艾伯维的业绩下滑显得温和了许多。自2023年一季度以来，艾伯维的营收接连下滑，但全年总营收543亿美元，同比减少6.44%，到了今年一季度更是止跌回升，微涨0.7%。这超出了市场预期。
因为，CVS Caremark从主要配方中删除了修美乐，仿制药正在加速蚕食修美乐的市场份额。一季度，修美乐销售额22.7亿美元，同比下降35%。而自4月开始，竞争激增，因为在CVS Caremark的动作，修美乐仿制药的新处方增加了36%。这也意味着，接下来，修美乐的销售额或许将加速下滑。
好在另外两款自免产品IL-23单抗Skyrizi和JAK1抑制剂Rinvoq，正在迅速填补修美乐销售额的下降。
一季度，Skyrizi全球收入超过20亿美元，同比增长47%；Rinvoq则为其带来10.9亿美元的销售额，同比增长59%。
Skyrizi、Rinvoq合计收入超过30亿美元，更重要的是，两者的适应症比修美乐还多，这意味着这两款药物的销售峰值合计也会超过修美乐。去年，艾伯维总裁Rob Michael在电话会议上表示，按照这样的增速，Skyrizi和Rinvoq这两种疗法的总收入有望在2027年超过修美乐的销售峰值。
新药势头迅猛，让艾伯维的业绩企稳。就连艾伯维首席运营官也在声明中直言，业绩远远超出了预期。
但反过来说，Skyrizi和Rinvoq表现如此亮眼，目前也只能将将填补修美乐留下的坑，艾伯维想要重回昔日两位数的业绩增速，绝非易事。难以想象，日后K药等新药王砸下的坑，该有多难填。
/ 02 / 山还是悬崖
2023年，默沙东的王牌产品K药销售额达250亿美元，成为新药王。
今年一季度，K药继续高增长，销售额达69.47亿美元，同比增长24%。
但不容忽视的是，K药销售额占总营收的比例已超过40%。而其关键专利将于2028年到期，多款生物类似药虎视眈眈，还有同靶点新药正不断拓展市场空间。
这意味着，一旦专利到期，摆在默沙东面前的将是比修美乐还要陡峭的专利悬崖。
所有人都在关注着K药。而默沙东CEO在2023JPM大会上表示，K药的前路是山不是悬崖，“非常专注于如何让（这座）山尽可能小地倾斜，尽可能快地恢复增长”，并且“已经做好了长期持续增长的准备”。
K药之所以能成为“药王”，很大一部分得益于获批适应证的不断扩容，过去几年，K药几乎每年都有新适应证获批，在临床用药上也开始更多向早期一线用药转移。
事实上，自十年前K药首次获批以来，默沙东不曾停下拓展该药适应症的脚步。
截至2024年1月，K药已在美获批39个适应症，在中国获批12个适应症。其适应症已覆盖包括黑色素细胞瘤、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、肾癌、乳腺癌、肝癌等19个癌种，涵盖一线、二线和辅助治疗，远超其他已上市PD-1产品们。
此外，默沙东还在1600多项试验中研究K药各种治疗方案在不同癌症中的作用。包括与ADC、溶瘤病毒疗法、mRNA癌症疫苗等不同新分子联合使用。
但是这些并不能带走默沙东的焦虑。因为，在专利到期之前，目前其管线中能够媲美K药的潜力选手，仍没有出现。
为了提前应对专利悬崖，药企往往要投入高额的研发费用。去年，默沙东的研发费用已经超过了300亿美元，成为史上第一烧钱药企。除了大力开发K药联合疗法，推进更多三期临床，默沙东在并购、合作层面花费了165亿美元。
比如，108亿美元收购Prometheus，获得了TL1A抗体PRA023，在IBD领域卡住了身位；再比如，以40亿美元预付款、220亿美元总价，打包拿下了第一三共的HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款ADC药物权益。
尽管默沙东认为K药的前路是山不是悬崖，但透过如此大力度的研发投入，依然能感受到其十足的危机感。
/ 03 / 残酷真相
对于默沙东来说，巨坑何以填补？大概率是N多个40~200亿级的收购，或者一个几百亿的大型并购来降低K药的比例。
这就是创新药的残酷真相。
无论是谁，无论规模有多大，药企都必须一直保持高产效的研发，或是精准的BD。对于大药厂来说，买买买是扩充管线最简单的动作，但也是最难完成的预期。毕竟，谁都不能保证，1+1真的能够大于2。
因此，尽管去年在并购交易层面花掉了165亿美元，但默沙东表示，仍在市场上寻找10亿美元至150亿美元的交易机会。
当然，默沙东并不是最惨的。
如果从股价表现来看，曾经的宇宙大药厂辉瑞，无疑是最惨的。2022年至今股价接近腰斩，市值蒸发1380亿美元。
2023年，辉瑞营收下滑41.7%，今年一季度继续下滑19.5%。传统7大畅销药大多因竞争格局/市场需求等问题，处于下滑及下滑的边缘；未来3年，辉瑞有6款药物专利到期，均为支柱管线。
虽然新冠产品为其带来巨额现金，但在这之后，留下的巨坑在投资者心中也很难一时填平。加之管线青黄不接，辉瑞的业绩增长压力在一众Bigpharma中几乎是最大的。
当然，辉瑞千亿美元市值的底蕴摆在那里，相较水深火热的biotech，腾挪空间依然足够。目前，辉瑞对于业绩展望主题，已经转变为“买买买”，要在2030年之前买来250亿美元收入，其中Seagen贡献100亿美元，Arena/ReViral/Biohaven/GBT贡献100亿美元。
但也正因其规模巨大，辉瑞所承受的阵痛更加强烈。
对比礼来的表现，你会深刻感受到，有没有一款潜力无限、预期无限的重磅药，对药企有多么重要。
自2023年以来，因其在减肥、阿尔茨海默病等疾病领域频传佳绩，大大拉升了投资人的预期，礼来市值一路扶摇直上，频频刷新纯制药企业的市值记录。
从去年8月公布半年报后的5000亿美元，到11月Zepbound获FDA批准减肥适应症后的6000亿美元，再到如今的7365亿美元，礼来只用了9个月。
回到专利悬崖层面来说，几乎所有大药企都在不断寻找“重磅炸弹”，为自己的未来增加筹码，并试图让投资者相信，下一个营收断层到来时，不会像看起来那么糟糕。
即使是形势大好的礼来也不敢停下脚步。2023年其研发费用达93亿美元，同比大幅增长30%。
回到国内来说，尽管尚未到专利悬崖阶段，但所有药企都需要思考这样一个问题：如何保证自己长期跑赢时间。
药企生来就要学会奔跑，与时间赛跑，即使规模再大的药企，也必须不停的研发、并购。因为，背后的驱动，是一个永远追求增长的世界。
原文标题 : 创新药的残酷真相
