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引言：创新浪潮下的“千军万马过独木桥”
近年来，肿瘤免疫药物开发如火如荼，并且已经取得了一些具有里程碑意义的成功范例，例如靶向PD-1或PD-L1抗体抑制剂的开发，以及靶向CD19的T细胞过继治疗。然而，围绕着这些一小部分的明星靶点，生物制药开发管线聚集在一起：2023年，全球TOP10药企的研发管线中，68%的项目集中于已被“过度开发”的靶点（如PD-1、CD19），而这一比例在2000年仅为16%。这组数据揭示了一个残酷现实：生物制药行业正陷入“羊群效应”的旋涡。
尽管这种方式对于中小型制药企业的发展通常是非常有效的，但是无论在预期的患者获益还是商业成功方面，这些后进入管线的增量投资是否代表了生物制药研发资源的有效利用仍值得商榷。
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一、羊群效应：数据揭示的研发“内卷化危机”
通过分析生物制药管线的时间数据，并评估一段时间内最受欢迎的靶标和适应症的开发管线数量，我们可以来了解这种“羊群效应”的趋势。分析表明，随着时间的推移，在积极的临床开发中，各种靶标的开发管线数量显著增加。2000年，每个调查中的靶标平均有三项开发管线；自那以来，这一数字翻了一番多，在2022年达到了每个靶标有7项积极开发的管线。这一趋势在肿瘤学相关靶点方面尤为明显，2022年每个调查中的靶点达到9项在研管线，相比2000年增长了五倍多。
“羊群效应”的增加在整体管线中是一个广泛趋势，在最热点的靶标中尤为突出。从最活跃的十大靶标的管线变化可以看出，从2000年到2020年，每个靶标的管线平均增长了4.7倍。
此外，从大型制药公司的管线变化中也可以看到这一趋势。分析显示，2000年，这些大型制药公司平均有16%的靶标管线表现出显著的“羊群效应”（定义为每个靶标拥有五项以上的在研管线）。而到了2020年，前十大制药公司的相应比例增至68%。
同时，在细胞和基因治疗的药物开发中也观察到了“羊群效应”，其中9种单基因疾病在临床开发中有10项或更多的在研管线。其中许多疾病的患病率非常低，因此，例如地中海贫血、杜兴氏肌营养不良和亨廷顿舞蹈症，如果要全面纳入这三种疾病的所有活跃研究，需要目前美国所有患者群体的10%以上。考虑到试验纳入和排除标准的局限性，这表明在招募足够的罕见病患者方面可能面临更大的挑战。
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二、深层诱因：商业逻辑与科学逻辑的博弈
目前，在生物制药领域药物开发中观察到的“羊群效应”可能与以下几个因素有关。
第一，生物制药开发模式的进步为已经经过验证的靶点创造了最佳的同类资产。例如，利用各种细胞疗法、双特异性抗体和抗体偶联药物在血液癌症中靶向BCMA。
第二，为了开发新的细胞和基因治疗平台技术，通过针对经过验证的生物靶点的战略来降低核心技术风险。
第三，联合疗法的增加，尤其是在免疫肿瘤学领域，大公司不希望依赖另一家公司的“核心”药物，而是选择开发自己的药物。最后，大多数中小型的Biotech通过“fast follow”的策略，以较低的研发成本来降低风险。
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三、蝴蝶效应：羊群狂奔背后的系统性风险
1.资源错配：从临床试验到商业化的恶性循环
一个典型PD-L1单抗III期试验需招募约600名患者，但当某靶点有20个同类项目时，全球年新增患者数可能不足以供应需求。这直接导致患者入组周期延长18个月，研发成本增加50%。结果晚期进入者的商业化收益难以覆盖研发投入，最终拖累行业整体投资回报率。
2.创新抑制：靶点空间的隐形塌缩
前几名的靶点承载半数以上的研发管线（集中在PD-1、GLP-1等）。这导致：未被验证的新靶点融资困难；技术平台同质化；过度依赖现有靶点可能阻碍下一代突破性技术的成熟应用。
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四、突围路径：构建差异化研发生态
然而，这种“羊群效应”是否能够真正达到生物制药公司所追求的目标？从目前的趋势来看，在许多情况下，除非有明确的理由预计会有显著的治疗差异，否则继续投资于拥挤靶标的管线似乎不太可能对研发资源形成有益利用。例如，开发下一种PD-1或PD-L1靶向抗体。事实上，更详尽的分析表明，靶标的这种“羊群效应”与获得批准的药物比例之间并没有关联。
因此，对于药物的开发，制药公司应考虑以下因素：
关注投资组合的组成和优先级：在羊群效应的程度和成为一流资产的潜力方面，在不同类型的资产或靶标之间取得适当的平衡；
关注研发操作流程：在试验设计和运营能力对保持竞争优势越来越重要的环境中，加快开发时间表以加强竞争；
关注预期的治疗益处的分化：特别是在羊群效应水平高的靶标中，可能会遇到各种挑战，如临床试验的招募；
关注生物机制的新颖性：评估传统基础研究学术合作伙伴关系或人工智能引导的药物发现等新方法的投资水平；
关注导致靶标受限的潜在挑战：如向额外组织或特定细胞内的递送，以及解决阻碍实体瘤细胞治疗的免疫抑制肿瘤微环境。
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结语：走出丛林，构建研发新秩序
药物开发的“羊群效应”是一把双刃剑——追赶已验证的靶点降低了个体风险，却加剧了系统性危机。对于行业参与者，真正的破局点在于：在追求商业可行性的同时，保留挑战未知的科学勇气。唯有如此，才能打破内卷魔咒，迎来生物制药的黄金时代。
参考资料：
1.Herding in the drug development pipeline. Nat Rev Drug Discov. 2023 Apr 28
原文标题 : 生物制药扎堆研发背后的风险与破局之道——从PD-1到CD19，解读药物开发管线的同质化陷阱
