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放眼 2024 年，压抑良久的 JAK 抑制剂或将成为投资热点，今年也极有可能成为国产 JAK 抑制剂的投资元年。
JAK 抑制剂这个在海外火了十年的赛道，终于有望进入中国投资者视野了。
01
换代切换效应
自免疾病需求多、基数广、缺口大，而 JAK 抑制剂的崛起正是因为填补了自免空白。
JAK-STAT 通路是人体重要的信号介导通路，包括 JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 四种亚型。其中，JAK1 涉及炎症、癌症、免疫等多种疾病，JAK2 主要与血液系统有关，而 JAK3 和 TYK2 则与自免疾病相关。
如此复杂的机制意味着，JAK 抑制剂具备极大的治疗潜力，有望成为多个疾病大类的关键靶点。正是在这样的预期下，各大药企重磅布局 JAK 抑制剂，使得第一代 JAK 抑制剂在自免领域大放异彩。
然而，JAK 抑制剂结合谱系广泛，JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 都有各自不同的信号通路。可是第一代 JAK 抑制剂并没有做针对性处理，因此促使它们在展现出超强疗效的同时，也存在极大的副作用，导致 FDA 不得不给出最严厉的黑框警告。
尽管头戴 FDA 黑框警告的紧箍咒，可 JAK 抑制剂却依然销售火爆，芦可替尼、托法替布都成为数十亿美元级别的重磅药物。JAK 抑制剂的价值无需多言，如果能够降低毒副作用，那么 JAK 抑制剂的规模绝对可以再生一层楼，因此针对性的研发选择性更强的 JAK 抑制剂就成为各大药企迭代的方向。
JAK 抑制剂毒副作用强，核心原因在于结合谱系太广，想要降低毒物作用，最直接的方式就是进一步聚焦靶点，从泛 JAK 抑制剂转变为高选择性的 JAK 抑制剂，因此第二代 JAK 抑制剂应运而生。
截至目前，全球共有 11 款 JAK 抑制剂上市，其中 6 款为第二代 JAK 抑制剂。伴随着艾伯维乌帕替尼销售端的放量，JAK 抑制剂代际切换思路明显，而乌帕替尼正是第二代 JAK 抑制剂中的翘楚，2022 年营收已经突破 25 亿美元。
图：已获批 JAK 抑制剂一览，来源：天风证券
纵观三款核心 JAK 抑制剂药物营收，芦可替尼、托法替布、乌帕替尼之间呈现出完全不同的增长趋势。
乌帕替尼增长迅猛，仅用三年时间就达到了 25 亿美元的营收门槛，从第一代 JAK 抑制剂手中抢夺了大量市场份额；托法替布作为第一代 JAK 抑制剂的头部药物之一，其营收增速在 2020 年突然放缓，受到乌帕替尼冲击严重；芦可替尼虽然同样为第一代 JAK 抑制剂产品，但却并未受到乌帕替尼的冲击，整体销售依然处于稳步增长之中。
图：三款核心 JAK 抑制剂营收，来源：锦缎研究院
之所以出现这样的局面，其核心原因在于芦可替尼独特的差异化适应症优势。托法替布的适应症几乎完全被乌帕替尼所取代，而芦可替尼的诸多适应症不仅乌帕替尼暂未获批，甚至没有其他 JAK 抑制剂成为竞争对手。
图：JAK 抑制剂主要适应症，来源：中信证券
不过，这种差异化适应症带来的优势很可能将在未来几年逐渐消失。2022 年 2 月 28 日，FDA 批准了 CTI 公司（后被瑞典罕见病 Swedish Orphan Biovitrum AB 收购）的第二代 JAK 抑制剂帕克替尼用于骨髓纤维化，将会对芦可替尼的销售形成冲击。
从第一代泛 JAK 抑制剂，向高选择性的第二代 JAK 抑制剂迭代，这是现阶段 JAK 抑制剂核心发展方向。
02
JAK 抑制剂国产元年
今年极有可能诞生第一款我国自主研发的 JAK 抑制剂，目前已经有三款自主创新 JAK 抑制剂进入 NDA 阶段，分别是泽璟制药的杰克替尼、恒瑞医药的艾玛希替尼、迪哲医药的戈利昔替尼。
图：三款即将获批的国产 JAK 抑制剂，来源：锦缎研究院
杰克替尼早在 2022 年 10 月就进入 NDA 阶段，是获得 NMPA 受理时间最早的国产 JAK 抑制剂。它是一款泛 JAK 抑制剂，属于第一代产品，不过由于选择的是差异化明显的骨髓纤维化适应症，一旦获批有望实现对芦可替尼的国产替代，因此还是较为有价值的。
较为遗憾的是，杰克替尼原本计划在 2023 年获批上市，但却并未如愿，可见 NMPA 对于泛 JAK 的副作用还是十分谨慎的，这增加了杰克替尼商业化前景的不确定性。
艾玛昔替尼是第二款进入 NDA 阶段的国产 JAK 抑制剂，也是第一款进入 NDA 阶段的国产第二代 JAK 抑制剂。它申请的适应症为中重度特应性皮炎，而在研适应症也与乌帕替尼有较高的重合度，成为乌帕替尼的国产替代产品正是恒瑞努力的方向。
尽管恒瑞医药野心不小，但却并没有差异化的适应症优势，特异性皮炎几乎是 JAK 抑制剂的必争之地。不难预见，虽然艾玛昔替尼具备国产化优势，但也需要面对各路已经上市 JAK 抑制剂的冲击。
戈利昔替尼同属第二代 JAK 抑制剂，其最显著的特点在于差异化的适应症布局。它是全球唯一一个针对 T 细胞淋巴瘤的高选择性 JAK1 抑制剂，不仅在国内，而且在美国、澳大利亚等地都开展了关键性临床试验。
现阶段，T 细胞淋巴瘤存在较大的治疗缺口，如果迪哲医药的戈利昔替尼能够最终顺利获批，那么将会很好的填补这块空白。戈利昔替尼的价值不仅停留在国内，甚至有机会冲击美国市场。这款药物的潜力无需多言，但却没有人能够确保 JAK 抑制剂在 T 细胞淋巴瘤的最终表现，仍需要时间与商业化数据来给出答案。
总的看来，三款即将获批的 JAK 抑制剂特征鲜明，都有着属于自己的目标市场。尽管他们身上仍存在着不确定性，可考虑到 JAK 抑制剂这些年在国际上的重磅表现，如果三款 JAK 抑制剂顺利获批，那么依然会引起资本市场的关注。
03
去 " 黑框警告 " 趋势
除第二代产品对第一代产品的替代逻辑外，JAK 抑制剂还存在另外一重逻辑，那就是去 " 黑框警告 " 逻辑。
2022 年 9 月，BMS 的 TYK-2 抑制剂 Sotyktu 获批成人中重度斑块状银屑病，由于其作用于非 ATP 结合位点，选择性更高，安全性更好，是首个用于慢性炎症性疾病且没有黑框警告的 JAK 抑制剂。
对于 JAK 抑制剂而言，降低副作用一直是聚焦方向，如今 Sotyktu 的极低不良率终于向业界证明，TYK-2 抑制剂可能就是 JAK 抑制剂的最终答案。伴随着后续更多 TYK-2 产品的推出，JAK 抑制剂或将从此摆脱 " 黑框警告 " 的束缚。今年前三季度，Sotyktu 累计销售额已达 1.07 亿美元，相关机构预测 Sotyktu 的销售峰值有望突破 30 亿美元。
基于这一逻辑，我们认为 TYK-2 产品是 JAK 抑制剂中价值最高的，这也是为何我们之前如此看好诺诚健华 TYK-2 抑制剂 ICP-332 的原因。跟我们持有同样看法的还有武田制药，它们在去年 12 月豪掷 40 亿美元首付款拿下了一款处于临床 III 期的 TYK-2 抑制剂。
归结而论，由泛 JAK 抑制剂向第二代产品过渡，这是 JAK 抑制剂短期发展机会，也是国产创新药实现国产替代的机会；但从长远看，摆脱 " 黑框警告 " 的 TYK-2 抑制剂或许才是 JAK 抑制剂的最终答案，也是核心竞争力最集中的体现。
原文标题 : 2024年，国产JAK抑制剂爆发元年？
