过去几年，资本市场、创新药行业都肉眼可见的发生剧烈变化，药企直接承压。那么，在这样的时代背景下，企业发展的范式又应该是什么呢？
这一问题没有标准答案。因为Biotech属于发散式竞争，不同企业能力、战略眼光、资源属性不同，突围路径差异明显。由此，它们会给出不同答案。
考虑到这些不同的“范式”无论成功与否，都将对整个产业产生深刻影响，因此每一个个体的尝试都值得被关注，它们的摸索对于整个行业来说都是价值巨大的。
一个观察样本是和誉医药。近年来，这家biotech频频在全球顶级医学会议上露出。
最近的例子是10月中旬召开的ENA大会，公司展现了PRMT5*MTA抑制剂ABK-PRMT5-1及新一代可入脑PD-L1小分子抑制剂ABSK044的临床前研究；
与此同时，公司还将在ESMO大会上，公布FGFR4抑制剂ABSK011和口服小分子PD-L1抑制剂ABSK043的最新研究结果。
仔细观察这些管线你会发现，和誉医药正试图告诉市场一条不一样的突围路径。
/ 01 / 用确定的创新，对抗不确定未来
制药行业的发展，是一个不断寻找确定性的过程。
这是由行业特殊性决定的，长周期、大投资、高风险、成功率低，这些无不要求企业在不同阶段都需要分散风险、寻找确定性。
和誉医药之所以值得被关注，也正是因为其寻找确定性的方式值得学习：针对研发相对较成熟的靶点，进行差异化药物的开发。
其最新亮相的PRMT5*MTA抑制剂ABK-PRMT5-1就是这样一款药物。PRMT5被确定为具有MTAP基因纯合缺失的癌症的合成致死靶点。
由于MTAP基因在多个癌种中缺失的比例很高，包括非小细胞肺癌、间皮瘤、胰腺癌等，因此PRMT5一直是热门的合成致死靶点，备受全球药企关注。
不过，第一代PRMT5抑制剂，由于不能选择性影响MTAP缺失的细胞系活力，存在无差别攻击的特性，因而毒性过大，导致该领域尚未成药。
但也正是因为这些“前辈”的摸索，PRMT5抑制剂成药方向有了更为清晰的思路。
经过研究发现，MTAP基因缺失会导致MTA积累，而MTA与PRMT5的结合能力远远超过正常蛋白SAM与PRMT5的结合能力，因此MTAP缺失的肿瘤细胞往往会形成稳定的PRMT5/MTA复合物。
所以，精准靶向PRMT5/MTA复合物，是PRMT5抑制剂一个成功率较大的方向，ABK-PRMT5-1就是在这一思路下诞生的潜力分子。
根据临床前数据，ABK-PRMT5-1能够避免第一代PRMT5抑制剂的bug，具有显著的抗肿瘤效果和安全性，这预示着其未来拥有更大的成药可能性。
2023年10月8日，百时美施贵宝宣布将以58美元/股的价格收购Mirati，总价48亿美元。
Mirati的首发管线为KRAS G12C抑制剂，后续研发管线还有PRMT5抑制剂、KRAS G12D抑制剂、SOS1抑制剂等。
其中PRMT5占此次收购交易之中相当一部分的估值，侧面反映了和誉布局的前瞻性及差异性，该ABK-PRMT5-1靶点未来极具出海可能性。
实际上，不仅是ABK-PRMT5-1，和誉医药的诸多管线，都有这样的特点。例如，上文提到的ABSK011也是如此。
作为一种高效的选择性FGFR4的抑制剂，ABSK011希望能够给FGFR4信号异常活化的患者，带来相比泛FGFR抑制剂更好的治疗效果和安全性。
由此不难发现，和誉医药的创新不是天马行空，而是基于相对成熟的靶点进行改进式研发，这能够更好满足患者的需求，也为其自身寻找到更大的确定性。
尽管和誉医药这一创新策略最终能否成功还未可知，但对于biotech来说，这是非常值得借鉴的一种策略。
毕竟，在市场认知中，一款药物从最初研发到成药，成功率只有5%，还要投入10-15年及10-20亿美元。而基于反摩尔定律的客观事实，创新药的研发难度只会继续升级。
更重要的是，创新并非只有FIC。对于大部分biotech来说，面对不确定的未来，要做的是如何寻找更大的确定性，增加自己的赢面。
/ 02 / 阶梯式前进，才能行稳致远
在讨论为什么大企业面对新技术挑战会被淘汰时，畅销书《创新者的窘境》给出了一个解决途径：企业的发展需要阶梯式创新，兼顾颠覆性和延续性。
主动发起颠覆式创新，可以让企业有概率拥抱下一个未来；而延续性创新，则能够为企业带来更大的确定性。
对于一家创新药企来说，只有在颠覆和延续性创新中交叉前行，才能行稳致远。这也是和誉医药寻找确定性的另一个答案，其可入脑PD-L1小分子抑制剂ABSK044的亮相充分说明了这一点。
在ABSK044之前，公司的第一代PD-L1小分子抑制剂ABSK043研发顺利。根据其将在ESMO大会上公布的数据来看，ABSK043抗肿瘤效应显著且安全性高的特点，是PD-（L）1领域的潜在竞争者。
之所以在ABSK043研发顺利的情况下，公司仍推进ABSK044的研发，核心目的是“升级”。相比于ABSK043，ABSK044具备更好的穿透血脑屏障方面的表现，其Kp值超过0.4。
这也意味着，ABSK044能够更好的满足脑转移患者群体，与ABSK043形成互补的作用，从而巩固和誉医药在口服PD-（L）1领域的优势。
实际上，这一策略在和誉医药更多核心管线领域已经得到了体现。围绕FGFR 靶点，和誉医药管线的构建便以差异化和代次更迭为基础。
根据公司此次将在ESMO大会公布的数据，ABSK011的BID队列在经治的FGF19过表达肝癌患者中的客观缓解率达到40.7%。若该数据最终能够保持到最后，意味着ABSK011将会成为肝癌领域十足的颠覆者。
截至目前，肝癌后续治疗中，效果最佳的上市疗法为百时美施贵宝的O药、伊匹木单抗组合，ORR不过32%。伦伐替尼ORR也就在19%左右，可以看出潜在市场需求比较大。
但在ABSK011临床推进顺利的情况下，和誉医药又推动了新一代小分子ABSK012的研发。逻辑是，ABSK012能够克服ABSK011出现的耐药性问题，两者互为补充。
另外，在泛FGFR抑制剂ABSK091推进顺利的情况下，公司也研发了新一代分子ABSK121，能够抑制对目前已批准的FGFR抑制剂耐药的FGFR变异，与ABSK091协同发展。
同理，不管这些前瞻性布局最终能否转化为实际临床价值，但和誉医药研发团队在产品开发中的布局思路，显然是值得药企借鉴的。
过去，包括阿斯利康等诸多巨头已经告诉我们，只有将创新融入日常，形成阶梯式创新体系，才能让时间大概率站在企业这一边，实现企业价值长青。
现在，和誉医药正在沿着这一路径前行。
/ 03 / 偶然即必然，寻找属于自己的创新范式
危机，是新机遇诞生的土壤。回想过去几年，整个创新药行业被批评，跟随者太多，缺乏真正的核心创新能力，难以让本土医药行业实现从大到强的跨越。
但自始至终，行业持续在进化。和誉医药这类企业的出现，意味着更多长期主义者的出现。
这些选手的诞生并非偶然。和誉医药的战略选择，与其核心团队密不可分。公司三名联合创始人徐耀昌博士、喻红平博士及陈椎博士，迄今为止已在五十余个药物研发项目中发挥主导作用。
其中，多个如今的明星项目，包括阿美替尼、度洛西汀、厄达替尼、拉米替坦、聚乙二醇洛塞那肽、瑞博西尼、氟马替尼及维奈托克等已成功实现商业化。
也就是说，和誉医药的核心团队，有着极为深厚的研发底蕴，因此公司能够在小分子药物领域制定并实施，在颠覆和延续性创新中交叉前行的战略。
这是属于和誉医药的创新范式，突围结果还有待时间检验。但能够确定的一点是，以其为代表的biotech的努力、摸索与前行，都不是在偶然中去寻找必然，而是为了在必然中去相遇偶然。
而在复杂的商业世界中，无论外界如何变化，拥有成功创新范式的企业，往往能够上演跨越危机、逆势前行的故事。
创新没有标准答案。接下来，每家biotech都应该去寻找属于自己的范式答案。
原文标题 : 创新观察：Biotech逆势成长的定力是什么？
