被忽视的tau-RNA相互作用可能在失智症中起关键作用

阿尔茨海默病
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RNA 与 tau 蛋白接触会刺激大脑中的神经原纤维缠结,这是阿尔茨海默病和其他疾病的明确标志。

华盛顿大学医学中心

2023年2月6日消息

在科学界,有时令人惊讶的发现是在瞬间完成且不费吹灰之力。有时需要数年或数十年才能显现出来。Brian Kraemer 的研究团队和他们最近对 tau 蛋白及其对失智疾病的影响的研究就属于前一种。

一篇在线发表在《大脑》(Brain)杂志上的论文[1],确定了 tau 蛋白与 RNA 的相互作用是阿尔茨海默病和其他失智症发展的关键阶段,RNA 是我们所有细胞器的蓝图分子。Kraemer 和他在美国退伍军人事务部(U.S. Department of Veterans Affairs)和西雅图华盛顿大学(University of Washington)医学系的同事报告了这一发现。

研究于2023年2月3日发表在《Brain》(最新影响因子:15.255)杂志上

事实证明,在 20 世纪 70 年代首次发表的一项研究[2]发现中,证据就隐藏在众目睽睽之下

“这给了我们几年前就应该有的拼图,” Kraemer 说,“我们必须更多地关注 tau 蛋白。”

Tau 蛋白有一个有用的功能,它作为微管的结合剂,在细胞中起着许多关键作用。科学家们在早期 tau 蛋白研究中专注地探索了这种作用,取得了很大的效果,特别是在化疗领域

RNA 是一种更难研究的分子,它远不像微管那样被广泛研究,” Kraemer 说,“微管参与细胞内物质的移动。Tau 蛋白对于稳定微管很重要这就是它最初被发现的原因。但在第二篇关于 tau 蛋白的论文中,他们注意到它与 RNA 相互作用。而在过去 45 年里,该领域基本上忽略了这一观察结果。”

当 Kraemer 的实验室开始研究 tau 蛋白时,其与 RNA 的相互作用反复出现在他们的结果中。核酸的持续存在使他提出了一个简单的问题:tau 蛋白更喜欢与 RNA 结合还是与微管结合?然后,他的实验室开发了一种测试,使用单克隆抗体来比较 tau 蛋白对每种蛋白的亲和力,并发现在实验室条件下,tau 蛋白更倾向于与 RNA 结合

抗体染色实验显示tau-RNA复合物被染成绿色。tau-RNA复合物染色非常类似于神经原纤维缠结,这是大多数失智症的标志

通常这不是问题,因为 tau 蛋白没有机会与 RNA 相互作用但当它发生时,它会造成神经病变,导致神经原纤维缠结,这被认为是最常见的失智类型的关键因素

Kraemer 推测:“这可能是疾病过程的早期阶段:Tau 蛋白从微管中分离出来,进入 RNA 中,导致疾病过程开始展开。”在阿尔茨海默病中,RNA 变得部分无被膜并进一步暴露于 tau 蛋白,并且一旦开始,它就成为一种自我强化的有毒聚集循环

涉及 tau 蛋白的神经退行性疾病包括一长串无法治愈的疾病。在一些病例中,异常的 tau 蛋白似乎是主要原因。这些被称为单纯 tau 蛋白病,包括额颞叶变性、进行性核上性麻痹和皮克病

阿尔茨海默病被称为混合性 tau 蛋白病,因为另一种蛋白质,β-淀粉样蛋白也发挥了作用。曾被认为有希望的针对 β-淀粉样蛋白治疗方法,在最近的头条新闻中报道了各种各样的试验结果,发现一种药物并不能像人们希望的那样抑制这种疾病

Kraemer 认为,这意味着是时候向 tau 寻求早就该得到的答案了

“用针对 β-淀粉样蛋白治疗阿尔茨海默病,我们解决了一半的疾病,但没有解决另一半,”他说,“如果你只针对其中一个,而不是另一个,这可能就是治疗效果不佳的原因。我不知道这是否会成为一种治疗上可行的策略,但这肯定是一个想法,其中一个想法必须成功,我们才能在阿尔茨海默病方面取得进展。”

创立于1861年的华盛顿大学(西雅图)

参考文献

Source:University of Washington

Overlooked tau-RNA interaction plays key role in dementia

References:

[1].Pamela J McMillan, Sarah J Benbow, Rikki Uhrich, Aleen Saxton, Misa Baum, Timothy Strovas, Jeanna M Wheeler, Jeremy Baker, Nicole F Liachko, C Dirk Keene, Caitlin S Latimer, Brian C Kraemer, Tau-RNA complexes inhibit microtubule polymerization and drive disease-relevant conformation change, Brain, 2023;, awad032, https://doi.org/10.1093/brain/awad032

[2].Bryan JB, Nagle BW, Doenges KH. Inhibitionof tubulin assembly by RNA and other polyanions: evidence for a requiredprotein. Proc Natl Acad Sci U S A. 1975 Sep;72(9):3570-4. doi:10.1073/pnas.72.9.3570. PMID: 1059144; PMCID: PMC433037.

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       原文标题 : 被忽视的tau-RNA相互作用可能在失智症中起关键作用

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