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前言
随着三胎政策的推出，高龄产妇比例的增加，未来新生儿的数量将持续攀升，这对出生缺陷防控提出了新的挑战。目前基因检测技术已应用于孕前、产前和出生后各阶段，形成了以无创产前检测（No－Invasive－Prenatal－Testing，NIPT）为代表的相关产品和服务。随着检测技术的成熟，成本降低，监管环境的严格以及龙头企业的先发优势，NIPT行业红海格局已定。本文认为，提高市场渗透率，加快技术突破是未来扩大NIPT市场规模的主要途径。
无创产前检测（No－Invasive－Prenatal－Testing，NIPT）是一种利用高通量测序技术对母体血液中游离的胎儿DNA片段（cffDNA）进行测序，并解读胎儿遗传信息以进行相关疾病筛查的产前检测手段。通常用于鉴定胎儿是否存在21（唐氏综合征）、18（爱德华氏综合征）和13（帕陶氏综合征）三体异常。相较于传统检测技术如穿刺、超声、血清学唐氏筛查等，NIPT具有无创、检出率高、流产风险低等诸多优势，不仅扩大了检测时间窗口，安全性、特异性、敏感性也得到了大幅度提升。
图1：NIPT诊断原理
来源：火石创造根据公开资料
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无创产前检测发展现状
作为中国高通量测序（Next－generation sequencing technology，NGS）临床应用的第一站，NIPT的诞生和发展离不开NGS技术的不断成熟。NGS技术又称二代测序技术，可实现边合成边测序，适合大规模DNA样本。
自2005年以来NGS技术发展迅速，凭借高通量、低成本、测序时间短等优势成为了市场商用主流测序手段。目前NGS技术已应用于多个领域包括传染病诊断、孕产前检查及遗传病检测、肿瘤早筛和伴随诊断等。随着技术的持续更新和迭代，测序成本不断下降，远超摩尔定律速度。预计2022年成本将降低至300美金／每人，2024年有望实现100美金／每人全基因组目标。加上NIPT产品具有特殊性，涉及伦理、隐私和人类遗传资源保护、价格、质量等问题，整体监管环境跨越了自由发展、监管严格、试点准入、分业监管等阶段。
2014年2月，国家食品药品监管总局（CFDA）和国家卫生计生委联合发布《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》叫停基因测序相关产品的临床应用，行业暂时进入了停滞期。而同年7月CFDA批准了BGISEQ－1000基因测序仪、BGISEQ－100基因测序仪和胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（联合探针锚定连接测序法）、胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（半导体测序法）的医疗器械注册，NIPT正式成为二代基因测序产品的新领地。
随着CFDA批准华大基因、贝瑞基因、达安基因、博奥生物等多家公司的NIPT产品，积极开展临床试点，行业监管逐步规范化。目前部分省份已经发文明确NIPT检测价格并积极将其纳入医保报销范畴，价格约在800－2400元之间，NIPT已进入大众价时代。
图2：人类全基因组测序的成本变化
来源：美国国家卫生院
表1：NIPT监管环境变化
来源：国家卫生计生委、国家食品药品监管总局
图3：2011－2021全国各地关于NIPT的指导政策情况
来源：火石创造根据公开资料整理
NIPT产业链上游涉及测序设备和相关配套试剂，壁垒极高。尤其是测序设备，国内目前只有华大智造一家具备独立自主研发并实现量产的能力，其他企业主要通过贴牌或与国际巨头如Illumina合作开发。另外药监局要求NIPT产品上市后仍需提交至少10家临床机构、总数不少于10万例临床使用数据作为临床补充资料在产品下一次延续注册时提交。
截至2019年底，华大基因和贝瑞基因NIPT累计检测样本量分别达到600万例和350＋万例，领先于其他厂商。同时贝瑞基因也成为了国内首例通过NMPA延续注册申请的厂家。设备的垄断加上临床数据的限制使得我国NIPT市场呈现寡头竞争。目前提供NIPT检测服务的企业主要有华大基因、贝瑞基因、博奥生物、安诺优达、达安基因等9家。其中华大基因和贝瑞基因凭借先发优势、丰富的临床数据积累以及自身技术和平台优势占据了绝大部分市场份额，市占率合计约为68％。这对有意布局该领域的企业而言进入难度较大，行业两强竞争格局已形成。
图4：国内孕产前检查市场以波特五力模型分析
来源：火石创造根据公开资料整理
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无创产前检测发展趋势
随着测序成本的降低，国内监管环境趋严，竞争格局逐渐稳定，我国NIPT市场已走向成熟。加之我国每年新生儿数量的持续下跌，市场增量空间较小。预计未来NIPT市场规模增长不明显，但渗透率仍有较大提升空间。根据智研智库和观研天下调查结果显示，2015年我国NIPT渗透率只有4．75％，2021年则上升至约50％，据国元证券测算2025年高龄产妇NIPT渗透率有望达到90％，非高龄产妇NIPT渗透率达至50％。因此市场未来的发力点在于存量的渗透率提升和增量的技术突破。
图5：2014－2021年中国出生人口数量统计
来源：火石创造根据公开资料整理
表2：2019－2025E国内NIPT市场渗透率预测
来源：火石创造根据公开资料整理
在渗透率方面，增加检测需求，扩大应用领域是主要驱动因素。我国已逐步放开二胎政策，鼓励三胎政策，这直接引起高龄产妇占比上升，预计2025年我国高龄产妇占比将达到26％，高龄产妇NIPT市场规模将扩大至38．61亿元。另外随着大众健康意识和风险意识的增强，非高龄孕妇NIPT渗透率进一步增加，预计2025年我国非高龄产妇市场规模将达到61．05亿元。因此未来NIPT应用领域呈现由高风险人群向普筛发展的趋势，非高龄产妇群体将成为NIPT市场增长的主要着力点。同时自2013年深圳率先将NIPT检测纳入医保后，2021年9月NIPT检测也正式纳入北京医保，医保支付政策的进一步鼓励和支持使得NIPT的医保覆盖将深入更多地区，未来三四五线城市将成为各家竞争的焦点。
表3：2019－2025年国内NIPT市场规模预测
来源：火石创造根据公开资料整理
在技术突破上，部分企业积极布局上游测序设备的开发，有望打破上游市场的垄断局面。博奥生物、安诺优达和达安基因生产的测序仪器和配套试剂的相继获批，为其NIPT及其他测序业务保驾护航。龙头企业则凭借技术和平台的先发优势以及丰富的临床数据积累继续占领一二线城市的主流医院，同时不断升级产品，拓宽检测领域。目前NIPT已从基础版升级，NIPT Plus可将检测范围拓展至染色体微缺失／微重复综合征、性染色体异常、其他常染色体异常等。
国内华大基因和贝瑞基因均已开发出NIPT Plus系列产品，其中贝瑞基因的贝比安Plus?将筛查疾病种类由3种扩展至百余种，检出率提高1倍。华大基因则在今年5月推出了NIFTY?全因4．0产品，用于评估胎儿常见染色体异常风险的同时还可检测孕妇常染色体隐性单基因病及X连锁遗传病的携带情况，从而辅助评估胎儿罹患此类单基因病的风险。自2018年，华大基因率先发布全国首个针对显性单基因病的NIPT产品后已拓展至检测数十种常见显性单基因病。单基因遗传病种类繁多，总体发病率高，测序难度大，目前国内外少有企业具备该项技术，未来单基因疾病检测将成为NIPT产品新的发展方向。
表4：NMPA批准可用于NIPT的测序仪
来源：火石创造根据公开资料整理
图6：贝瑞基因贝比安Plus?检测范围
来源：贝瑞基因官网
图7：NIFTY?全因4．0检测范围
来源：华大基因官网
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无创产前检测发展策略
目前看来NIPT在国内市场发展趋向稳定，增速较缓，但随着检测需求扩大，医保覆盖下沉，孕妇认知提升，市场渗透率有望进一步增加。而产品技术的持续性突破带来的检测范围的拓展又将创造新的市场空间。因此NIPT行业在未来仍具备强大潜力，临床应用前景广阔。有意布局该领域的企业应立足于市场空白点、市场机会点，结合自身优势，提出既符合NIPT发展趋势又独具特色的战略计划。不仅要从上游测序设备寻求突破，还可思考中游数据储存和分析、个性化定制等衍生行业的市场竞争情况。而对于已布局该领域的企业，未来则需紧抓产品和服务两大线。在技术上，一方面加紧打破上游仪器的垄断局面，另一方面拓展产品的检测范围，尤其是单基因疾病的筛查。在服务上，加强与IT行业的合作，布局大数据与云平台等Bio－IT产业化服务，同时积极推进已有生产线的智能化和自动化件建设。
政府在未来仍需出台政策规范监管环境，限制并引导NIPT乃至整个基因测序产品行业的健康向上发展。鼓励各省市将NIPT产品纳入医保，扩大NIPT检测在三四五线城市的覆盖率。同时做好孕产前筛查和胎儿遗传病检测的宣传工作，提升公民的自我保护意识和健康意识。另外，鼓励相关衍生行业的崛起，加大对基因数据建设、DNA储存等新兴领域和交叉领域的扶持力度，加快其商业化进程，促进全产业链的横纵向拓展。
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作者 ｜ 火石创造 蒋睿 审核 ｜ 火石创造 冯雷 殷莉
原文标题 : 洞察 | 无创产前检测已现天花板？市场渗透是关键
