无所不CAR:从CAR-T、CAR-NK到CAR-M

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前言

嵌合抗原受体(CAR)是一种受体蛋白,它赋予免疫细胞新的能力,以靶向特定的抗原蛋白。CAR-T细胞治疗在血液恶性肿瘤取得了巨大的成就。2017年,美国食品药物监督管理局(FDA)首次批准了两种CAR-T疗法,即tisagenlecleucel(Kymriah?)和Axicabatagene ciloleucel(Yescarta?),分别用于治疗急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤。到目前为止,已有5种CAR-T疗法得到了批准。CAR-T细胞疗法作为癌症治疗方面革命性的生物技术产品,展现出未来征服癌症的卓越潜力。

然而CAR-T细胞仍存在一些不足,例如副作用、毒性、T细胞耗竭,并且在实体瘤的治疗中显示出很低的疗效等。目前,以CAR技术为核心的新型细胞疗法,CAR-NK、CAR-NKT、CAR-巨噬细胞(CAR-M)、CAR-Treg、CAR-γδT等异军突起,尤其CAR-NK和CAR-M在肿瘤的免疫治疗中展现出广阔的前景。

CAR-T细胞发展简史

回顾CAR-T的发展史,首先要提到1957年Thomas及其同事报告的首次白血病患者骨髓移植以及随后Miller等人发现了T细胞的起源。然而,直到1986年Steven Rosenberg报告了一项关于肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的研究,这才让人们将目光锁定在“患者自身的免疫细胞可以对抗自身癌症”的理念上。

1992年,Sadelain等人成功地建立了逆转录病毒介导的基因转移到T淋巴细胞的方法,使基因修饰成为在实验或治疗环境中控制免疫的手段。几乎与此同时,ZeligEshhar及其同事利用抗体结合域和T细胞受体上免疫球蛋白的γ或ζ亚单位,通过嵌合单链设计了细胞毒性淋巴细胞的特异性激活,从而开发出第一代CAR-T细胞。

五年后,Sadelain博士的研究小组证明,将CD28等共刺激信号整合到CAR-T中可增强生存、增殖并保持活性,从而开发出第二代CAR。随后,携带靶向CD19的CAR-T细胞被开发出来,并启动了慢性淋巴细胞白血病(CLL)和急性淋巴细胞白血病(ALL)的I期临床试验。试验结果证明CAR-T疗法在化疗难治性ALL的成人中诱导有效缓解,随后生物工艺生产规模扩大。

2017年,FDA批准了CD19 CAR-T细胞疗法(Tisagenlecleucel)适用于儿童和年轻人的ALL。到目前为止,FDA批准了五种用于癌症治疗的CAR-T细胞治疗药物。

CAR-T细胞治疗的挑战

CAR-T细胞治疗面临的挑战,主要与副作用、毒性、T细胞耗竭和恶性肿瘤微环境(TME)有关。此外,在大规模生产中的制造过程目前既耗时又昂贵,因此,使尽可能多的患者接受CAR-T细胞免疫治疗成为一个更大的挑战。

副作用和毒性

在CAR-T细胞输注后,这种免疫疗法可能具有潜在的致命毒性。毒性主要有两类:细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性(NTX)或CAR-T细胞相关脑病综合征(CRES)。

CRS或“细胞因子风暴”是一种全身炎症反应,由大量活化淋巴细胞(B细胞、T细胞和自然杀伤细胞)以及髓系细胞(巨噬细胞、树突状细胞和单核细胞)引起广泛的临床症状,包括发热、疲劳、头痛、皮疹、关节痛和肌痛。NTX是CAR-T细胞免疫治疗的另一常见并发症,发生在40%以上的患者中。患者表现出各种症状,如困惑、迟钝、震颤、谵妄、找词困难和头痛。

CAR-T细胞耗竭

尽管CAR-T细胞治疗完全缓解率高,然而大部分获得缓解的患者在几年内表现出疾病复发,B-ALL的复发率从21%到45%不等,并随着随访时间的延长而增加。治疗失败的部分原因是实体瘤产生的TME导致的CAR-T细胞耗竭。

CAR-T细胞耗竭是指一种功能障碍状态,其特征是由于持续的抗原刺激、CAR结构的共刺激域和抑制性受体的表达增加而导致抗原特异性T细胞的缺失。体外CAR-T细胞研究表明,在CAR-T细胞耗竭过程中,抑制性受体(如PD-1、Lag3、Tim3和TIGIT)的表达上调,以及通过CTLA-4抑制PI3K/AKT通路,是导致抗肿瘤功能丧失的主要原因。细胞因子在其中也起着重要作用,如耗竭的CAR-T细胞降低表达分泌IL-2、TNF-α和IFN-γ的能力此外。其他因素,如转录因子、代谢和表观遗传修饰,也在CAR-T细胞耗竭发展中发挥重要作用。

肿瘤微环境

CAR T细胞免疫治疗在实体瘤中尚未取得成功。一个可能的原因是TME的免疫抑制性质影响过继免疫治疗的疗效。实体瘤存在高度浸润间质细胞,如癌相关成纤维细胞(CAF)和抑制性免疫细胞,包括髓源性抑制细胞(MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、肿瘤相关中性粒细胞(TAN)、肥大细胞,和调节性T细胞(Treg),它们有助于建立一种免疫抑制性TME,能够干扰CAR-T细胞疗法的疗效。

CAR-NK的研究概况

NK细胞是第一个被鉴定的先天性淋巴细胞(ILC)亚型,能对病毒感染和/或转化的细胞产生多种效应器功能,主要是细胞杀伤和产生促炎细胞因子。CAR-NK疗法的研究目前处于起步阶段,临床前和临床研究的数量逐年增加,这体现在每年都在增加的关于CAR-NK的研究论文。

此外,在研究的靶标方面,Her2是实体瘤最常用的靶点,而CD19抗原在血液肿瘤中最常见。使用原代NK细胞的研究中,65%的人在研究B细胞恶性肿瘤,CD19是最受欢迎的靶点。有趣的是,在使用NK细胞系的研究中,研究实体瘤是血液恶性肿瘤的2倍以上。

在临床研究方面, CD19-CAR-NK细胞对血液系统肿瘤有很高的应答率。除了CD19外,淋巴瘤和白血病的CAR-NK细胞临床研究也针对CD7(NCT02742727)和CD33(NCT02944162)。目前,有几种针对血液恶性肿瘤的CAR-NK细胞临床试验正在进行中。

还有多项针对实体瘤的研究处于启动或招募阶段。

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