导读
2022年3月24日是第27个世界防治结核病日，在医疗过程日趋个性化的今天，将患者基因组信息整合到临床决策中仍具有相当的挑战性，尤其对于普通医务人员而言。CDSS能够将基因型－表型特征转化为最佳治疗，帮助经验不足的医务人员为患者实施个性化的医疗方法。
个性化医疗决策能够做到“在正确的患者身上以正确的剂量使用正确的药物进行治疗”。为了实施个性化医疗，需要进行诊断前检测，以确定患者的、和／或病原体的表型和遗传特征。鉴于基因型－表型关联数据的快速发展，将患者个体基因组信息整合到临床决策中具有挑战性，尤其是对于普通医务人员而言。
自动化临床决策支持系统（CDSS）能够将基因型与表型特征转化为最佳治疗，帮助经验不足的医务人员为患者实施个性化的医疗方法。一项近期发表于BMC Medical Informatics and Decision Making的研究介绍了一种新的治疗推荐CDSS的开发过程，及其应用于指导耐药结核病个体化治疗的情况。
01
模型使用最少数据提出最佳个体化治疗策略
在该研究中，研究者的目的是开发一种全自动的、结合知识和数据驱动的治疗推荐CDSS，并利用“众包”模式来训练和评估模型性能，以识别和选择针对患者个体的最佳治疗方案。
首先，研究者组建了包括病原体基因组学；药理学；临床专家；卫生信息技术或计算机科学专家；卫生系统和卫生经济专家在内的专家组，确保采用多学科和整体方法。此外，还咨询了患者意见（如副作用对其生活质量的影响）。
其次，以迭代方式构建知识库，确定相关单药的关键特征；建立治疗方案特征，包括所需有效药物的数量及药物特征等；并对CDSS的数据输入要求、用户友好设计等进行沟通、处理。
第三，分6个步骤完成模型开发：1．开发系统原型来对单个患者的所有可能有效的治疗方案进行排序。
2．针对代表目标人群的患者得分最高的方案样本收集专家反馈。
3．机器学习模型开发并利用专家反馈进行训练。
4．使用P＠1、平均倒数排名（MRR）、平均精度均值（mAP）等三个指标评估模型在推荐最佳个体治疗方案方面的性能。P＠1是专家将排名靠前的方案归类为适当方案的患者比例；MRR表示模型中第一治疗方案在所有患者中排名的平均值；mAP是指所有适当治疗方案在每位患者中排名的平均值。机器学习－专家反馈收集－模型性能评估的过程不断重复，直到模型不再有实质性改进。
5．在不同的真实世界数据集中对模型进行测试，以评估其对训练数据的过拟合程度，并验证该模型是否可转移至新数据。
6．通过现场测试评估模型在临床试验参与者中的个体化治疗效果。在干预组中，模型使用所需最少的患者信息和基因组信息数据来为该患者提出最佳个体化治疗。
02
CDSS开发过程促10626种有效治疗方案成为可能
完成模型开发和训练后，研究者开始利用其开发治疗推荐CDSS，并用于指导对利福平耐药结核病（RR－TB）的个体化治疗。RR－TB治疗推荐CDSS的开发目的为“在高结核病负担且资源有限的环境下，通过优化个体化治疗方案，改善RR－TB治疗结果”，主要目标受众是在这种环境下治疗RR－TB患者的临床医生。
多学科专家指导小组开会讨论模型的特征选择／输入参数，重点集中在有效治疗方案中所需的药物数量、医疗系统的负担、监测负担、药物毒性、药物特征和临床患者特征以及基因组耐药谱等。参数的不确定性通过文献检索、查找未发表数据和迭代讨论来解决，直到达成共识。会议的进展是，在南非获批24种治疗结核病的药物，9种药物特征，18种方案特征，并达成共识——4种有效药物需纳入所有个体化方案中（Table 1）。基于这些决定，对于无耐药性患者来说，多达10626种有效治疗方案成为可能。
训练数据集方面，研究者使用的是包含南非三个省355名确诊为RR－TB患者的临床和全基因组测序数据，其中包含129种不同的耐药谱，由一组6名具有耐药结核病治疗经验的临床医生使用结构化的在线调查对推荐的治疗提供反馈。模型性能评估结果显示，P＠1为89％，mAP为53％，MRR为90％。
接下来，专家组经过讨论后对原型进行修改。比如，不同药物功效的量化特征由最初的单一特征变为三个。基于这些结果，针对更新后的模型进行第二轮临床医生反馈收集。反馈结果为三个性能参数均有所提升：P＠1从89％提升至95％，mAP从53％提升至69％，MRR从90％提升至97％。
到第三轮反馈后，模型性能不再有所改善，P＠1和MRR稳定在95％，mAP在70％左右。P＠1提升至95％，表明对可接受方案进行正确建议的比例提升。MRR表明，平均来看，第一个可接受方案在多轮反馈后排名较高，在第3轮后略有下降。结合MMR和P＠1的提升来看，虽然模型仍然存在错误，但已经不那么严重了。最后，MAP的变化表明，三轮反馈后，平均来看，所有被接受方案的排名都较高，这表明模型正在学习构成良好治疗方案的潜在特征。
为了进行外部验证，模型使用了一个包含另一省份64位RR－TB患者独特耐药谱的数据集。在这个外部验证集中，模型性能较低，P＠1为78％，mAP为68％，MRR为87％（Table 2）。经过评估及改进，专家小组认为，再多几轮反馈收集可能也不会再大大改善其性能。
03
新的治疗推荐CDSS仍需进一步性能参数评估
当前，机器学习和神经网络等人工智能方法已被纳入个性化医疗框架中，以了解预后特征与个体患者治疗失败风险之间的复杂和非线性关系。比如，在该研究中，研究者们开发的治疗推荐CDSS，它结合了基于反馈收集的知识驱动方法和基于机器学习的数据驱动方法，使得个性化治疗更为自动、智能。
新的治疗推荐CDSS有望帮助医生为患者开出最佳治疗方案，但要在临床环境中真正实施需要几个步骤。首先，要在世界不同地区的临床试验中利用该模型的其他性能参数对其进行评估，以确定其在个性化医疗现实决策中的准确性。其次，保障措施要到位，因为CDSS始终只是辅助决策工具，并不能替代临床专业知识和判断。最后，理想的治疗推荐CDSS应当具备易于使用的界面，比如医务人员可以通过安全的移动应用交流治疗建议。
研究者同时也指出，虽然新模型拥有很多优势，包括结合了数据和知识驱动、使用“众包”方法进行治疗决策研究，以及高度的灵活性，但仍要注意其局限性。比如，其一，目前还没有共识方法来评估模型性能，也没有关于何时停止迭代开发过程的明确决策边界。其二，该模型是由有限的专家组负责开发的。
研究者们强调，虽然新的治疗推荐CDSS很有前景，但仍只是促进广泛实施个性化医疗的第一步。进一步的研究应评估其在耐药结核病以外领域的价值，开发可靠的统计方法来评估模型性能以及它们在现实临床环境中的准确性。
【责任编辑：苏夏】
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原文标题 : CDSS让耐药性结核病治疗更具个性化｜世界防治结核病日
