研究发现，一种通常参与清除细胞分子碎片的蛋白质会聚集成原纤维，可能会阻碍细胞。
哥伦比亚大学3月4日消息
对患有阿尔茨海默病的大脑进行一次深入的细胞观察，你会发现看似可疑的微小蛋白质团块。自从 20 世纪 80 年代神经科学家开始识别这些蛋白质缠结以来，研究人员发现其他脑部疾病也有自己的缠结蛋白特征。
“这些疾病中的每一种都有与之相关的独特的蛋白质缠结或原纤维，”哥伦比亚大学（Columbia University）祖克曼研究所（Zuckerman Institute）首席研究员 Anthony Fitzpatrick 博士说，“这些与疾病相关的蛋白质有自己的形状和行为，” Fitzpatrick 博士补充说，他也是哥伦比亚大学欧文医学中心的生物化学和分子生物物理学助理教授，也是哥伦比亚陶布阿尔茨海默病和衰老大脑研究所的成员。
Anthony Fitzpatrick 博士
Fitzpatrick 博士和一个由 22 名合作者组成的国际团队于近日发表在《细胞》（Cell）杂志上的研究揭示了患病大脑中的一种新原纤维，该原纤维由一种通常忙于清洁细胞的蛋白质形成。
研究于2022年3月4日发表在《Cell》（最新影响因子：41．582）杂志上
“我们有一个令人惊讶和激动的结果，我们希望它可以对管理神经退行性疾病产生一些影响，” Fitzpatrick 实验室论文的共同第一作者本科生 Andrew Chang 说。药物研究人员长期以来一直将形成缠结的蛋白质作为新药的靶点，但迄今为止，这种追求在很大程度上产生了令人失望的结果。
Andrew Chang
一些常见的和罕见的与原纤维相关疾病（Fibril－associated diseases），共同影响着全世界数百万人。随着人口的增长和人们寿命的延长，它们的发病率预计会增加。对于 Fitzpatrick 博士来说，解开这些神经退行性疾病中正在发生的事情有一个私人方面的原因：他的一个叔叔死于其中一种疾病——进行性核上性麻痹（progressive suprannuclear palsy， PSP）。
“我们发现一种名为 TMEM106B 的蛋白质可以形成原纤维，而这种行为以前是未知的，”前 Zuckerman 研究所 Fitzpatrick 实验室成员、现斯坦福大学（Stanford University）结构生物学系研究生 Xinyu Xiang 说，“这种蛋白质是溶酶体和内体的核心成分，它们是细胞器，随着我们年龄的增长，它们会清理我们细胞中堆积的垃圾。”
Xinyu Xiang
通常，TMEM106B 分子跨越这些废物管理细胞器的膜。在一项实验室调查中，Fitzpatrick 的团队发现 TMEM106B 分子可以分裂成两个片段。然后细胞器内的碎片可以自组装成研究人员怀疑可能是细胞粘附的原纤维。
蛋白质 TMEM106B 的一个关键片段，这里显示了几个原子模型，可以堆叠成单一或孪生类型的原纤维
为了做出这一发现，研究人员首先从死于与错误折叠蛋白质相关的神经退行性疾病的 11 名患者捐赠的脑组织中提取蛋白质：PSP、路易体失智 （DLB） 和额颞叶变性 （FTLD）。FTLD 是 60 岁以下人群最普遍的失智症。
共同第一作者、参与该项目的三名本科生之一 Marija Simjanoska 说：“记住，我们能够进行这项研究的唯一方法是因为人们慷慨地捐赠了他们的大脑，这真是令人振奋。”
Marija Simjanoska
不列颠哥伦比亚大学的共同通讯作者、医学博士 Ian Mackenzie 和妙佑医疗国际（Mayo Clinc）佛罗里达州分院的共同作者、医学博士 Dennis Dickson 和 Leonard Pertrocelli 博士帮助获得了这一宝贵的研究资源。科罗拉多大学（University of Colorado）博尔德分校的 Michael Stowell 博士与 Fitzpatrick 博士和 Mackenzie 博士一起作为论文的共同通讯作者。在这个 23 人的团队中，还有来自其他几个机构的研究人员，包括比利时的三个机构。
使用世界一流的低温电子显微镜 （cryo－EM），该团队从多个不同角度拍摄了单个蛋白质分子的快照。根据这些，研究人员以原子细节构建了蛋白质的三维模型。反过来，这些模型帮助研究人员通过对蛋白质氨基酸构建块的确切序列进行有根据的猜测来识别 TMEM106B 。就像字母串成具有特定含义的单词一样，不同的氨基酸分子构建成蛋白质，每个分子都有自己的形状和功能。
研究人员完全可以预料到，一种长期已知的原纤维形成蛋白，例如阿尔茨海默病中的 tau 蛋白，最终将与冷冻电镜数据中的模型相匹配。取而代之的是，涉及在大量蛋白质序列数据库中搜索的匹配工作产生了令人瞩目的结果。
研究人员发现，这种神秘的蛋白质与 TMEM106B 的 135 个氨基酸片段相匹配。这是一个令人兴奋的发现，因为十多年前在广泛寻找可能与 FTLD 相关的基因时发现了同样的蛋白质。
到目前为止，手头的数据仅显示 TMEM106B 原纤维存在于患病的脑组织中，而不是原纤维导致疾病。尽管如此，Fitzpatrick 博士指出，TMEM106B 原纤维在来自不同脑部疾病的组织中的普遍存在，再加上蛋白质在溶酶体和内体中的通常位置，表明它可能具有致病作用。
蛋白质TMEM106B的两个片段（蓝色）通过与目前未识别的非蛋白质密度网（紫色网孔）结合形成一个二重体
在他们发表在《Cell》杂志的论文中，研究人员推测 TMEM106B 原纤维的形成会破坏溶酶体功能，进而促进由其他已知原纤维形成蛋白组成的原纤维的形成。这些故障可能会杀死脑细胞，导致失智、运动问题、言语障碍和阿尔茨海默病、PSP、FTLD 和其他具有明显蛋白质缠结的脑部疾病的其他症状。
“我们现在有了一个很有希望的新线索，” Fitzpatrick 博士说， “它可能指向连接一系列神经退行性疾病的共同线索，并可能为新的干预措施开辟道路。”
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原文标题 : 许多神经退行性疾病之间可能存在共同的线索
