研究人员将研究大脑基因表达异常如何促进阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生。
《EurekAlert》
12月13日
超过 600 万美国人患有阿尔茨海默病，这是一种以大脑内 β-淀粉样蛋白（Aβ）积累为特征的失智症。Aβ 是一种相对较小的蛋白质，会在大脑中形成有毒斑块，加剧阿尔茨海默病的危害。另一种蛋白质高度磷酸化的 tau 蛋白（pTau）也会积累成有毒的神经纤维缠结。Aβ 斑块和 pTau 缠结共同作用，导致大脑损伤、神经炎症，最终引发脑死亡。
基因表达研究已经发现，与阿尔茨海默病发展相关的脑内 RNA 积累发生了变化。然而，包括阿尔茨海默病在内的许多神经退行性疾病相关的基因表达调控全谱仍不甚明了。
为了进一步揭示阿尔茨海默病中基因表达的调控机制，美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家老龄化研究所（NIA）最近向德克萨斯理工大学健康科学中心（Texas Tech University Health Sciences Center ，TTUHSC）医学和生物医学科学研究生院的 Petar Grozdanov 博士授予了为期两年、31 万美元的资助。Grozdanov 是 TTUHSC 细胞生物学与生物化学系的助理教授，他将研究大脑基因表达异常如何促进阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生。
Petar Grozdanov 博士
具体而言，Grozdanov 的研究将聚焦于可变多聚腺苷酸化（Alternative polyadenylation，APA），这是一种在阿尔茨海默病发展过程中进一步调控大脑蛋白质表达的分子机制。该研究旨在更深入地理解阿尔茨海默病的复杂性，并推动创新疗法的开发。
Grozdanov 选择研究对从大脑基因中产生重要蛋白质至关重要的信使 RNA （mRNA）加工过程的变化，特别是关注一种称为可变多聚腺苷酸化的过程。
Petar Grozdanov 博士说：“调控基因表达有多种方式。最常见且直接的一种机制是通过改变 mRNA 的丰度来实现。简而言之，就是产生更多或更少的特定 mRNA，这通常与产生更多或更少的蛋白质相关联。事实上，这是理解基因调控的一种非常自然的方式：mRNA 越多，产生的蛋白质就越多；mRNA 越少，产生的蛋白质就越少。而可变多聚腺苷酸化则提供了对蛋白质生产的精细调节，这一点往往被忽视。”
Grozdanov 解释说，可变多聚腺苷酸化是一种 RNA 加工机制，它通过选择称为多聚腺苷酸化位点的特定位点来确定 mRNA 氨基酸序列如何终止。mRNA 中一个或多个多聚腺苷酸化位点的优先选择导致可变多聚腺苷酸化。当位点选择在基因的最后一个外显子内（位于基因末端的DNA序列）发生时，可变多聚腺苷酸化会产生编码相同蛋白质的 mRNA。然而，蛋白质生产终止与 mRNA 转录终止之间的区域长度是不同的。
“这一 mRNA 区域也被称为3'非翻译区（3′ UTR），” Grozdanov 继续说道，“可变多聚腺苷酸化产生的这些独特的 3' UTR 通常调控 mRNA 的稳定性、可译性（mRNA被翻译成蛋白质的数量和频率）以及定位。可变多聚腺苷酸化是一种广泛存在的基因表达调控机制，但由于其研究难度较大，因此经常被忽视。”
Grozdanov 还指出，许多人可能没有意识到在任何给定生物体中，神经元都是庞大且复杂的。在某些动物中，如长颈鹿和大象，这些神经元可以从头部延伸到尾部，长达数英尺。这种巨大的长度使得单个神经元难以在精确位置（如突触，这是大脑进行学习和记忆、执行功能等脑功能最需要的部位）产生蛋白质。阿尔茨海默病患者的这些执行功能严重受损。
为了克服这些物理障碍，神经元将 mRNA（对蛋白质生产至关重要）移动到这些特定位置。可变多聚腺苷酸化允许这些 mRNA 被导向神经元中的正确位置。然而，还没有人检查过阿尔茨海默病患者中可变多聚腺苷酸化的变化。
此图片来自其他研究非本文中图片
“简单来说，如果一个基因产生了更长的转录本，那么这个更长的转录本与同一个基因产生的较短的转录本的定位是不同的，” Grozdanov 说，“这两个转录本都在产生相同的蛋白质，但它们在神经元中的定位发生在不同的位置。当可变多聚腺苷酸化受到干扰时，基本上意味着与另一个相比，其中一个多聚腺苷酸化位点被优先选择。虽然重要的是要理解一种转录本并没有完全消失，但可变多聚腺苷酸化改变了长转录本和短转录本之间的平衡。在阿尔茨海默病中，这种平衡可能受到干扰，这也可能导致特定神经元位置的蛋白质生产受到干扰。”
Grozdanov 表示，该项目的目标是描述 mRNA 可变多聚腺苷酸化的变化，换句话说，就是描述产生的转录本的种类，这在阿尔茨海默病患者中似乎是不同的。如果成功，他的下一个目标是研究导致这些变化的蛋白质和分子（即寻找导致该疾病的新型分子机制）。
“然后，下一个问题是，我们能否以某种方式修改这一通路或逆转其对疾病进展的影响？” Grozdanov 说，“在阿尔茨海默病患者中，如果 3' UTR 的长度较短，我们能否有一种机制或药物来调整其长度，从而恢复患者的正常认知能力，反之亦然？也许如果患者处于阿尔茨海默病的晚期，不幸的是，很难逆转大脑病理，但它至少可能减缓这种毁灭性疾病的进展。”
创立于1969年的德克萨斯理工大学健康科学中心
参考文献
Source：Texas Tech University Health Sciences Center
TTUHSC researcher to study protein regulation in Alzheimer’s disease
Reference：
https://www.eurekalert.org/news-releases/1067800
关爱父母 关注阿尔茨海默病
原文标题 : 研究员将研究阿尔茨海默病中的蛋白质调控
