结果显示，与Tecentriq单药治疗相比，tiragolumab＋Tecentriq联合治疗同时达到了2个主要终点：总缓解率（ORR）显著提高（37％ vs 21％）、疾病恶化或死亡风险显著降低42％（中位PFS：5．6个月 vs3．9个月；HR＝0．58）。此外，对PD－L1高表达（TPS≥50％）患者开展的一项探索性分析显示：与Tecentriq单药治疗相比，tiragolumab＋Tecentriq联合治疗显著提高ORR（66％ vs 24％）、将疾病恶化或死亡风险显著降低70％（中位PFS：未达到 vs4．11个月；HR＝0．30，95％ CI：0．15－0．61）。该研究中，tiragolumab与Tecentriq联合治疗具有良好的耐受性，所有3级或以上全因不良事件（AE）的发生率方面，联合治疗与Tecentriq单药治疗相似（48％ vs 44％）。
该试验的积极结果促使在部分PD－L1高表达患者启动第三阶段临床试验（NCT04294810）。以及tiragolumab＋Tecentriq联合化疗方案治疗未经化疗的SCLC（NCT04256421）。在转移条件下，tiragolumab针对食管癌和胃癌（NCT03281369）的第1阶段和第2阶段临床试验也在进行。
Vibostolimab（MK－7684）也是一种抗TIGIT单抗，1期临床研究（NCT02964013）在未经抗PD－1／PD－1治疗的晚期／转移性实体瘤患者中评估了Vibostolimab联合pembrolizumab的安全性和初步疗效。结果显示，整体耐受性可接受，所有患者的ORR和PFS中位数分别为29％和5．4个月，13例TPS≥1％的患者的ORR和PFS中位数分别为46％和8．4个月。vibostolimab与其他药物联合应用治疗黑色素瘤的临床试验（NCT04305054、NCT04305041和NCT04303169）也在进行中。
其他正在临床阶段的抗TIGIT单克隆抗体包括BMS－986207（NCT02913313和NCT04570839）、domvanalimab（AB－154）（NCT03628677和NCT04262856）、ASP－8374（NCT03945253和NCT03260322）、IBI939（NCT04353830、NCT04672369和NCT04672356）、BGB－A1217（NCT04047862）、COM902（NCT04354246），M6223（NCT04457778）。这些药物作为单药或联合其他药物治疗难治性实体瘤，目前大多处于1／2期临床试验中，结果尚待公布。
TIM－3
TIM－3在肿瘤细胞和免疫细胞中表达，例如辅助性T细胞（Th1）、产生IL－17的CD4＋效应细胞谱系（Th17）、CD8＋T细胞、Tregs、TIL和固有免疫细胞。四种配体与TIM－3结合：两种可溶性配体， HMGB1和galectin－9，以及两种表面配体，ceacam－1和PtdSer。TIM－3与其配体的相互作用可诱导T细胞抑制。
有7种抗TIM－3单克隆抗体和一种抗PD－1和TIM－3双特异性抗体（RO7121661）正在进行临床试验。
Sym023（抗TIM－3）和Sym021（抗PD－1）在针对实体瘤或淋巴瘤的1期临床试验（NCT03311412、NCT03489369和NCT03489343）中评估了作为单一药物或联合治疗的安全性和初步疗效。Sym023单药治疗（n＝24）和联合Sym021治疗（n＝17）均未达到MTD，单药治疗组中有一例3－4级免疫介导的关节炎。总的来说，单药治疗和联合治疗耐受性良好，联合治疗组中观察到两个PR。
LY3321367也是一种抗TIM－3单抗，在针对难治性实体瘤的1期临床试验（NCT03099109）中，评估了LY3321367单药治疗和联合 LY3300054（抗PD－L1）治疗的耐受性及初步疗效。中期结果显示，单药及联合治疗耐受性良好，未观察到DLT，观察到的大多数TRAE为2级。单药组中观察到有2例肿瘤缩小＞20％。但是最终，Eli Lily从管线中放弃了该项目。
其他靶向TIM－3的研究药物包括cobolimab（TSR－022）（NCT02817633、NCT03307785、NCT03680508和NCT04139902）；Sabatolimab（MBG453）（NCT02608268、NCT03961971、NCT04623216、NCT03066648、NCT03940352、NCT03946670和NCT04266301）； INCAGN2390（NCT03652077）；BMS－986258（NCT03446040）；SHR－1702（NCT03871855）以及RO7121661（NCT03708328）。
B7－H3
B7－H3又称CD276，是B7家族的一员。B7－H3存在于活化的免疫细胞中，如抗原呈递细胞（APC）、NK细胞、T细胞和单核细胞。此外，B7－H3也在多种肿瘤中表达。B7－H3在免疫活性中的矛盾作用尚未完全阐明。
针对B7－H3的11种药物目前正在临床试验中进行研究。
Enoblituzumab（MGA271）是一种具有抗体依赖性细胞毒性（ADCC）功能的抗B7－H3单抗，已在包括儿童肿瘤在内的多种实体瘤中进行了研究。针对难治性实体瘤的1期临床试验（NCT01391143）中期分析显示，Enoblituzumab可耐受高达15mg／kg，没有DLT和MTD。尽管71％的患者发生了TRAE，如疲劳（30％）和输液相关反应（26％），但在适当的支持治疗下，大多数这些不良事件是可以耐受的。目前，Enoblituzumab作为单药治疗或与抗PD－1抗体（retifanlimab或pembrolizumab）、抗CTLA－4抗体（ipilimumab）以及PD－1和LAG－3双特异性抗体的联合治疗的临床试验正在进行中。
DS－7300a是一种靶向B7－H3的抗体与DXd的抗体偶联药物（ADC），DXd是一种可抑制拓扑异构酶I的依他康衍生物。1／II期临床研究（NCT04145622）正在进行中。
Orlotamab （MGD009）是一种B7－H3和CD3 的DART结构的双特异性抗体，其针对难治性实体瘤的单药治疗（NCT02628535）和联合retifanlimab治疗的临床试验（NCT03406949）正在进行中。
带有放射性标记的Orlotamab，如131I－Omburtamab（NCT01099644、NCT00089245和NCT03275402）、124I－Omburtamab（NCT01502917）和177Lu－DTPA－Omburtamab（NCT04167618和NCT04315246）也在进行试验。对于促结缔组织增生性小圆细胞瘤（DSRCT）患者，经腹腔注射131I－Omburtamab，然后经WAP－IMRT放疗至3000cGy是可耐受的，安全性良好，并且在1期试验中显示出微转移活性。
其他研究药物包括针对实体瘤中B7－H3的4SCAR－276的嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗（NCT04432649）；儿童中枢神经系统肿瘤中的SCRI－CARB7H3（NCT04185038）；胶质母细胞瘤中单独治疗（NCT04385173）或与temozolamide（NCT04077866）联合治疗的B7－H3的 CAR－T细胞治疗；CAR．B7－H3联合其他药物治疗上皮性卵巢癌（NCT04670068）；第二代4－1BB B7H3 CAR－T细胞治疗非原发性CNS实体瘤（NCT04483778）。
VISTA
VISTA 是一种表达在造血系大多数细胞亚群上的免疫调节受体。髓系细胞表达最高，小胶质细胞和中性粒细胞表达水平显著增高。其次是其他髓系亚群，包括单核细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞和树突状细胞。VISTA是原始 T 细胞的一个重要检查点，它阻碍了 T 细胞激活的早期阶段和从静止到启动的过渡。
正在进行的VISTA临床试验包括两种抗VISTA单克隆抗体和一种VISTA小分子拮抗剂。
JNJ－610588（NCT02671955）和CI－8993（NCT04475523）是抗VISTA单抗，目前正在进行治疗难治性实体瘤的1期临床试验。CA－170是一种针对VISTA和PD－L1的小分子拮抗剂。一项针对晚期实体瘤或淋巴瘤患者的1期研究（NCT02812875）显示，在6个剂量水平（50－800mg）治疗的19名患者中，剂量递增期间没有DLT。探索性分析显示，口服CA－170后，循环CD8＋和CD4＋细胞的比例增加。有关剂量递增、推荐的2期剂量和抗肿瘤反应的进一步数据结果尚待公布。
ICOS
ICOS，也称为CD278，是CD28共受体家族的成员。ICOS配体（ICOSL）在巨噬细胞、DC和B细胞等APC细胞中表达。与CD28在原始和记忆性T细胞中的表达不同，大多数ICOS仅在记忆性T细胞激活后表达，而在静息记忆性T细胞中仅少量表达。ICOS与其配体ICOSL相互作用，通过调节记忆和效应T细胞发育以及体液免疫反应来增强抗肿瘤作用。
目前，抗ICOS激动剂和抗ICOS拮抗剂都在临床研究中。
人源化抗ICOS激动剂单克隆抗体GSK3359609的1期试验（NCT04428333）包括两个治疗组：第1部分患者接受GSK3359609单药治疗，第2部分患者接受与pembrolizumab或其他免疫疗法联合治疗晚期实体瘤。该研究正在进行中，前三个剂量限制队列没有剂量限制毒性。
在头颈部癌中，GSK3359609和pembrolizumab联合或不联合铂类化疗的疗效目前正在研究中（NCT04128696）。
另一种研究性抗ICOS激动剂单克隆抗体是JTX－2011，与抗PD1（pembrolizumab或nivolumab）或抗CTLA－4（ipilimumab）联合用于晚期实体瘤（NCT02904226）。在试验的第I／II阶段，JTX－2011单药治疗和与nivolumab联合使用，在毒性可控的范围内观察到抗肿瘤活性。
此外，其它激动性抗体， MEDI－570的单药治疗和联合atezolizumab的KY1044，分别在I期和I／II期进行研究（NCT02520791和NCT03829501）。
BTLA
BTLA（CD272）也是CD28共受体家族的成员。主要表达在活化T细胞上，也表达在静止B细胞、成熟DC和自然杀伤细胞（NK）。BTLA配体是疱疹病毒侵入介质（HVEM），表达于静止T细胞、巨噬细胞和未成熟DC细胞。
BTLA和HVEM的结合对免疫刺激的影响减弱，这种作用还抑制了T细胞增殖和B细胞的活化，减少CD8＋DC细胞的数量，减少TNF－α、IFN－γ、IL－2和IL－4等细胞因子的分泌。
目前，只有君实生物的抗BTLA单抗TAB004（JS004）处于临床阶段（NCT04278859、NCT04137900和NCT04477772）。
小结
肿瘤免疫治疗是当今肿瘤学领域的主要支柱之一，尤其是治疗不可切除、转移和复发的癌症。ICIs的成功，如抗CTLA－4和抗PD－1／PD－L1，与化疗、免疫治疗和靶向药物相结合，改变了癌症治疗的模式。尽管如此，ICIs的有限功效和IRAE为发现新的检查点铺平了道路。在新型免疫检查点抑制剂中，抗LAG－3和抗TIGIT是最有希望的靶点，它们与抗－PD－1／PD－L1联合使用可能有助于克服以往治疗的局限性。同时，针对TIM－3、B7－H3、VISTA、ICOS和BTLA的后续临床研究也将会提供还多令人期待的数据。
参考文献：
1． Clinical Insights Into Novel ImmuneCheckpoint Inhibitors． Front Pharmacol． 2021； 12： 681320．
