新型免疫检查点抑制剂的临床观察

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免疫检查点抑制剂(ICIs)的成功,尤其是程序性死亡受体-1(PD-1)和其配体(PD-L1),以及抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)的抑制剂,彻底改变了实体瘤的治疗选择。

然而,PD-1的治疗仍然只有10-30%的患者表现出长期,持久的反应,大多数人群缺乏响应,还有获得性耐药以及免疫相关不良事件(IRAE)也是巨大的障碍。克服PD-1治疗局限性的机制之一是针对与肿瘤微环境相关的其他免疫检查点,如LAG-3、TIGIT、TIM-3、VISTA、B7-H3、ICOS和BTLA,这些新型的免疫检查点是治疗实体瘤可行且有前景的选择,目前多项临床试验正在积极研究中。

新型检查点概况

这些新型检查点分布在不同的免疫细胞表面,拥有不同的配体和作用机制,下表罗列了这些新型检查点的基本概况。

目前已有多家制药公司布局这些新型检查点的靶向药物研发,其中LAG-3, TIGIT,TIM-3竞争尤其火热。

LAG-3

LAG-3在结构上与CD4相似,有四个细胞外区域。主要表达于活化的CD4+和CD8+T细胞、调节性T细胞(Treg)和自然杀伤(NK)细胞,以及B细胞和浆细胞样树突状细胞(DC)。LAG-3的配体为主要组织相容性复合物II(MHC-II)以及galectin-3、LSECtin、α-synuclein和FGL1,从而诱导免疫细胞衰竭和细胞因子分泌减少。

LAG-3与PD-1的共表达,以及关于LAG-3和PD-1双重阻断的可靠临床数据,促使人们将重点放在这种联合以及其他免疫检查点抑制剂上。目前,有17种药物靶向LAG-3,涉及多种肿瘤的多种治疗组合。其中8种药物有中期或最终临床结果,9种研究药物正在进行临床试验。

1期临床研究(NCT02676869)在24例转移性黑色素瘤患者中评估了eftilagimod alpha(IMP321)联合pembrolizumab的安全性和初步疗效。这项研究包括A组剂量递增和B组剂量扩增试验,患者接受皮下注射pembrolizumab和eftilagimod alpha,每两周一次,剂量分别为1、6或30mg,A组和B组分别持续6个月和12个月。结果显示,无剂量限制性毒性(DLT),治疗耐受性良好,对治疗的响应令人鼓舞,pembrolizumab难治A组和PD-1未治疗B组患者的总有效率(ORR)分别为33%和50%。

同样,在非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌(NCT03625323)中以及转移性乳腺癌(NCT02614833)对IMP321进行了联合pembrolizumab或化疗的研究。初步结果表明,联合治疗能引起持久的免疫应答。

Relatlimab(BMS-986016)是一种靶向LAG-3的IgG4单克隆抗体,已在各种环境和药物中进行了多项研究,特别是与已获批的免疫检查点抑制剂(如nivolumab和ipilimumab)以及其他新型药物(如吲哚胺2,3-双加氧酶-1(IDO1)抑制剂、CCR2/5双拮抗剂和抗TIGIT抗体)。

最近的2/3期 RELATIVITY-047(NCT03470922)临床研究结果显示,在既往未治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者中,与单用Nivolumab相比,显示了具有统计学意义和临床意义的无进展生存期(PFS)获益。在接受联合治疗的患者中,中位无进展生存期(mPFS)为10.12个月(95%CI: 6.37-15.74),显著长于接受单抗治疗的患者的4.63个月(95% CI: 3.38-5.62)。与单药治疗相比,固定剂量联合治疗没有发现新的安全信号或临床事件。

LAG-525是另一种靶向LAG-3的IgG4单克隆抗体,在一项开放标签的2期临床研究(NCT03365791)中评估了LAG-525联合spartalizumab治疗晚期实体瘤和血液系统恶性肿瘤的疗效。试验结果显示出良好的抗肿瘤活性,特别是在神经内分泌肿瘤、小细胞肺癌(SCLC)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中,24周时的临床受益率(CBR24)分别为0.86、0.27和0.804,达到试验主要终点。此外,针对其他肿瘤如三阴性乳腺癌(TNBC)(NCT03742349和NCT03499899)和黑色素瘤(NCT03484923)的临床试验正在进行中。

cemiplimab(REGN3767)是一种针对LAG-3的单抗,1期临床研究(NCT03005782)在晚期恶性肿瘤患者中评估了cemiplimab作为单一疗法(n=27),和与PD-1单抗(n=42)联合应用的安全性和耐受性。单一治疗组未观察到DLT,而在联合治疗组除出现3级重症肌无力外,还出现4级肌酸磷酸激酶水平升高。总的来说,两种治疗都被认为是可以耐受的。

BI 754111也是一种LAG-3的单克隆抗体,在剂量递增阶段的1期临床研究(NCT03156114)中,联合BI 754091(抗PD-1)治疗难治性实体瘤,主要终点分别为DLT、MTD和ORR。后期的生物标志物分析显示,对治疗产生部分响应(PR)或稳定疾病(SD)的患者IFN-γ基因特征分数增高。此外,在治疗前活检标本中,PD-L1基因表达高的患者对治疗效果较好。

Sym022在实体瘤或淋巴瘤的第1阶段试验(NCT0331412、NCT03489369和NCT03489343)中作为单一药物或与sym021(抗PD-1)联合治疗进行了评估。中期分析显示,在15例单药治疗和20例联合治疗的患者总,有1例未确诊PR,两组患者均显示良好的耐受性和安全性,联合治疗有1例3-4级免疫相关垂体炎。进一步的研究结果尚待公布。

MGD013是一种LAG-3和PD-1的双特异性抗体,在1期临床研究(NCT03219268)中,对其安全性、耐受性、DLT、MTD、PK/PD和抗肿瘤活性进行了评估。50例患者纳入剂量递增期,157例纳入剂量扩张期,46%和32%的患者在之前接受过免疫治疗。试验结果显示,无MTD,耐受性良好,最常见的治疗相关不良事件(TRAE)为疲劳、恶心。尽管接受过免疫治疗,但这两组患者中都有客观响应。进一步的研究结果尚待公布。

其他正在进行临床试验的药物包括:mavezelimab(MK-4280)(NCT03598608、NCT02720068和NCT03516981); TSR-033(NCT03250832); INCAGN02385(NCT03538028、NCT04370704和NCT0331412); EOC202(NCT03600090); 89Zr-DFO-REGN3767,(NCT04566978);XmAb22841,一种抗LAG-3和CTLA-4的双特异性抗体(NCT03849469);LBL-007,(NCT04640545)。另外,抗LAG-3和PD-L1的双特异性抗体,包括FS118(NCT03440437)、RO7247669(NCT04140500)和EMB-02(NCT04618393)。

TIGIT

TIGIT是 Ig 超家族的一种受体,在限制适应性和固有免疫方面起着关键作用。TIGIT 参与了一个复杂的调控网络,涉及多个IRs(例如,CD96/TACTILE,CD112R/PVRIG)、一个竞争性共刺激受体(DNAM-1/CD226)和多个配体(例如,CD155(PVR/NECL5),CD112(Nectin-2/PVRL2)。

TIGIT的表达受到淋巴细胞的严格限制,主要见于NK细胞和T细胞亚群,包括效应细胞和调节性CD4+T细胞、滤泡辅助CD4+T细胞和效应器CD8+T细胞。

在10种正在进行临床试验的抗TIGIT单克隆抗体中,最有前途的药物之一是tiragolumab。在一项随机、双盲、第2阶段的临床试验(NCT03563716)中,在135例PD-L1阳性、局部晚期不可切除性或转移性NSCLC患者中,评估了tiragolumab与Tecentriq联合治疗的疗效和安全性。

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