CAR-巨噬细胞:实体瘤免疫治疗的新选择

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前言

CAR-T细胞治疗是一种细胞免疫疗法,是指通过基因克隆技术将具有特异性抗原识别域和T细胞激活信号的遗传物质转移到T细胞中,使T细胞与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合直接激活的方法。CAR-T细胞已成功用于治疗循环系统恶性肿瘤,如B细胞源性恶性肿瘤。CAR-T治疗成功后,人们又将CAR策略应用于NK细胞,开发出了类似于CAR-T治疗的CAR-NK细胞疗法。

单核吞噬细胞系统(MPS)的两种主要细胞类型是单核细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞,它们都具有吞噬功能。MPS选择性地吞噬外部目标如微生物,然而,巨噬细胞无法识别和攻击肿瘤。即使在肿瘤组织内,巨噬细胞也不会在吞噬或抗原呈递中发挥作用,而是转变为免疫抑制M2型,阻止免疫系统清除肿瘤细胞。

此外,除了巨噬细胞吞噬的阳性信号外,还有相反的信号阻止巨噬细胞吞噬目标肿瘤细胞,如CD47。这些信号自从被发现以来就成为一个热门的研究领域。

鉴于目前CAR-T细胞治疗的成功和CAR-NK细胞的发展潜力,研究人员对开发用于肿瘤免疫治疗的CAR巨噬细胞(CAR-M)产生了极大的兴趣。CAR-M的出现为治疗实体瘤开辟了新的可能性:用特异性CARs修饰人巨噬细胞,以提高巨噬细胞对肿瘤的吞噬活性和抗原呈递。

CAR-M的研究进展

目前使用CAR-M治疗癌症已进行了多种尝试。研究人员设计了嵌合抗原受体吞噬细胞(CAR-P),它可以引导巨噬细胞吞噬特定的靶细胞。

研究证明,表达Megf10或FcRv胞内结构域的CAR-P可促进对靶抗原的吞噬能力。CAR-PMegf10可以特异性地触发对靶向配体的吞噬作用,通过酪氨酸磷酸化的局部信号级联反应启动吞噬,TCR-CD3ζ可能通过招募syk激酶而促进CAR-P的吞噬作用。

全细胞吞噬是比较罕见的,而啃咬靶细胞更为频繁,这表明CAR-P巨噬细胞与靶细胞之间的相互作用不足以触发直接的全细胞吞噬。已有研究发现,PI3K信号在大靶点的内吞过程中起重要作用,可以促进巨噬细胞的吞噬作用。研究人员将pI3K p85亚单位与CAR-P-FcRv连接起来,形成一个“串联”CAR(CAR-Ptandem)。CAR-Ptandem具有较好的全细胞吞噬功能。

宾夕法尼亚大学的研究人员使用含有CD3-ζ胞内结构域的抗HER2的CAR-M。在两种实体瘤移植的异位小鼠模型中,单次注射抗HER2-CAR-M可降低肿瘤负荷,延长小鼠存活时间。在人源化小鼠模型中还发现, HER2-CAR-M能够将M2巨噬细胞转化为M1巨噬细胞,诱导炎症性肿瘤微环境,增强T细胞的抗肿瘤细胞毒性。此外,还发现HER2-CAR-M可能产生表位扩散,为避免肿瘤免疫逃逸提供了新思路。

Zhang等人利用诱导多能干细胞(iPSCs)表达CAR结构并分化为巨噬细胞,命名为CAR-iMac。研究表明,表达CAR的iPSCs能分化为巨噬细胞样细胞,在无抗原的情况下,CAR-iMac更接近M2极化状态。然而,在存在特异性抗原的情况下如CD19,CAR介导的信号促进了CAR-iMac的吞噬作用,并导致CAR-iMac向促炎的M1型的转化。iPSC来源的巨噬细胞可能成为髓系肿瘤免疫治疗的重要细胞来源。

CAR-T治疗实体瘤无效的一个重要原因是T细胞难以进入肿瘤组织。这是因为实体瘤细胞外基质(ECM)形成的物理屏障阻止了T细胞进入肿瘤组织。ECM由高度有序的纤维分子、糖蛋白和其他大分子产生,其合成和降解主要受基质金属蛋白酶(MMPs)和金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)的调控,而巨噬细胞就是MMP的重要来源。

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