进军实体瘤、缓解CRS,展望细胞免疫疗法近期新动向

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CAR-T挑战实体瘤,Celyad临床初期效果可观

CAR-T治疗血液瘤的前景普遍被人看好,但是在治疗实体瘤上却是一个难题。而90%的肿瘤都是实体瘤,用CAR-T治疗实体瘤面对的技术难题不仅有靶点难找的问题,实体瘤相对于血液瘤特殊微环境,也给CAR-T治疗实体瘤带来了不少挑战。

11月13日,Celyad公司宣布他们正在进行的临床Ⅰ期中,将CAR-T与化疗结合,成功缩小了三名患有侵袭性结直肠癌的患者的肿瘤,其中一名患者直接进入了缓解期,而18名患者的完整结果预计在2019年可以出来。

而在另一项临床试验中,未接受化疗的11名患者中,4名实体瘤患者症状缓解下来。种种数据都证明,Celyad在实体瘤领域取得的进展非常可观。

Celyad是比利时一家专注CAR-T细胞疗法的生物制药公司,公司成立于2007年,已经完成4轮融资,总金额6630万欧元。该公司旨在开发治疗癌症的标杆性技术,覆盖膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤7种癌症,目前有3个正在开发的临床项目CYAD-01、CAR-T NKp30和CAR-T B7H6。

Celyad部分研发管线

其中值得关注的是该公司的CYAD-01项目,这与传统的CAR-T不同,CYAD-01疗法中CAR包含的是完整的人类自然杀伤蛋白(NKG2D)受体,这种受体在正常细胞中含量很少,而当细胞癌变时含量会大幅上升,因为自然杀伤蛋白靶向多种不同的癌症类型,可以从多个方面攻击实体瘤。

基于γδT细胞的新型CAR-T有望直击实体瘤

传统CAR-T疗法基于的还是αβT细胞,这也是T细胞最常见的亚型,但是传统CAR-T也存在一些副作用,让疗效不能发挥到极致。而在早在2015年,一种在T细胞中占比仅5%的γδT细胞特定亚型,被认定是肿瘤中它的浸润是患者预后良好的最佳预测指标。相对于αβT细胞,γδT细胞是第一道免疫屏障,能够直接定位和破坏由癌症相关转化所引起的“应激”细胞,这是未修饰的αβT细胞所不具备的能力。

7月19日,吉利德科学旗下Kite公司与Gadeta生物技术公司达成合作,研发基于γδT细胞受体的CAR-T疗法。这是一个全新的研究领域,也为CAR-T治疗实体瘤带来可能。

前文说到实体瘤不能如血液瘤一样直接应用CAR-T治疗的其中一个原因在于实体瘤没有好的靶点,而这种γδT细胞的另一个优势在于,它识别抗原不用依赖特定的靶标(组织相容性复合体MHC),而可以独立识别MHC,是一种现成的CAR-T候选细胞,这就为使用CAR-T细胞治疗实体瘤开辟了新道路。

图片来源:Gadeta官网视频截图

Gadeta是荷兰一家开发癌症创新免疫疗法的生物公司,该公司基于γδT细胞受体(TEG)的创新CAR-T疗法对血液瘤和实体瘤的治愈都有很大潜力。Gadeta成立于2015年,已完成两轮融资,募集资金700万欧元。

一种保护机体免受免疫系统攻击的神奇CAR-T

前文提到的CAR-T技术都是为了增强T细胞在某一方面的功能,而TxCell应用的CAR-T却是为了保护靶点免受免疫系统攻击。这种“不随大流”的CAR-T细胞就是调节性T细胞或CAR-Treg,在大多数用CAR-T治疗癌症的潮流下,TxCell开发CAR-T治疗自身免疫性疾病。

TxCell是法国一家应用细胞疗法治疗自身免疫性疾病的生物公司,可以说是市面上唯一一家将精力投放在CAR-Treg细胞的公司,拥有专有的CAR-Treg技术生产开发,是一家具有特色且特立独行的公司。该公司成立于2001年,融资5次,累计金额7170万欧元。在今年7月23日,Sangamo Therapeutics以7200万欧元收购了TxCell,利用其专有的CAR-T技术预防器官移植的免疫排斥和治疗自身免疫疾病。

Tregs是人体内天然存在的一类T细胞亚群,可以抑制杀伤性T细胞的活性,控制免疫应答在一定正常范围内,保持机体免疫调节的平衡。

TxCell将Treg与自身免疫疾病需要的CAR靶向结合,将这些修饰过的CAR-Treg细胞送到炎症等疾病的病发区,抑制特定组织中不需要的免疫反应,相对于传统免疫抑制药物的降低整个免疫系统活性,CAR-Treg治疗自身免疫疾病是精准且高效的。

TxCell部分研发管线

TxCell目前进展最快的是产品TX200(靶向人类白细胞抗原A2,HLA-A2),预计在2019年完成在欧洲的临床I/II试验申请,对肾移植的患者进行治疗评估。

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