PD-1是一种在几种免疫细胞表面表达的关键免疫抑制分子。作为一种免疫检查点，PD-1在平衡免疫激活和防止过度自身免疫引起的自我损伤方面发挥重要作用。当免疫系统紊乱时，PD-1表现出异常表达状态，这通常与免疫过度活跃、过度免疫抑制和肿瘤逃逸有关。
PD-1作为一种免疫抑制分子，可以在T细胞、B细胞、自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、树突状细胞、先天淋巴细胞（ILCs）、中性粒细胞和单核细胞的表面表达。它通过建立免疫耐受来调节免疫系统，以保护正常组织。PD-1对许多涉及免疫系统功能障碍的疾病的发展有影响，包括肿瘤、感染和慢性炎症性疾病，PD-1上调会影响大多数疾病中正常细胞的功能，导致功能障碍，这在CD8+T细胞、CD4+T细胞、B细胞和巨噬细胞中尤为明显。在肿瘤细胞中，PD-1在肿瘤生长和免疫逃逸中起着重要作用。
以前，抗肿瘤作用主要是通过增强免疫反应来实现的，而不考虑对任何现有免疫缺陷的纠正。然而，越来越多的证据表明，免疫正常化这一新的抗肿瘤理念，而不仅仅是免疫增强，正成为免疫治疗的一个新方向。PD-1作为免疫正常化的关键靶点广泛参与免疫调节。目前，几种靶向PD-1的抑制剂和抗体已被用作抗肿瘤疗法，而新兴的联合疗法，应尝试改善抗PD-1反应，使功能失调的免疫系统正常化。
T细胞中的PD-1
T细胞在细胞免疫和免疫调节以及适应性免疫中起着重要作用。PD-1在T细胞活化、耐受和耗竭中起着至关重要的作用，并参与肿瘤发生、炎症和感染。T细胞上PD-1的异常表达破坏了免疫稳态，并为疾病发展创造了机会。
PD-L1与PD-1相互作用，有效抑制T细胞增殖和细胞因子分泌，从而对淋巴细胞活化产生负面调节作用。CD8+T细胞在静止状态下几乎不表达PD-1，只有在抗原刺激下，PD-1才会在CD8+T细胞表面表达。当PD-1与配体PD-L1结合时，免疫受体酪氨酸开关基序（ITSM）和免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）被磷酸化，酪氨酸磷酸酶SHP-2和SHP-1被招募，导致TCR相关的CD-3ζ和ZAP70去磷酸化，进一步抑制PI3K/Akt/Ras通路的信号传导，并抑制CD8+T细胞活化、增殖和IL-2产生，CD8+T细胞分化为耗竭T细胞。同样，在Treg细胞中，PD-1的表达通过PI3K-AKT途径限制Treg细胞的活化和抑制活性来调节耐受性。在PD-1高表达的Treg细胞中，免疫抑制功能受到限制，IFN-γ的产生增加。PD-1在记忆T细胞中的调节作用也会影响记忆反应和形成。此外，通过调节糖酵解和脂肪酸氧化，PD-1促进记忆CD8+T细胞的长期静止。
PD-1在肿瘤微环境中功能受损的T细胞中表达上调，如黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、肌肉骨骼肿瘤和胃癌。抗PD-1治疗可以逆转PD-1+T细胞的功能，并且PD-1在T细胞上的表达与患者预后相关。其潜在的作用机制可能与免疫细胞群体功能的正常化和表观遗传景观的恢复有关。
B细胞中的PD-1
B细胞主要负责体液免疫，在抗原刺激下分化为分泌免疫球蛋白的浆细胞。PD-1调节B细胞的活化、增殖和免疫耐受。与PD-L1结合后，SHP-2被招募，导致BCR近端信号分子去磷酸化，包括Igα/β和Syk，抑制B细胞活化、增殖和细胞因子产生。PD-1在外周循环中的所有B细胞亚群中都有表达，这表明它可以作为T细胞非依赖性B细胞活化和免疫球蛋白合成的关键检查点。此外，PD-1上调对B细胞活化的影响是由CpG和IgM介导的，表明PD-1在调节B细胞活化和减轻炎症和自身免疫性疾病的严重程度方面起着关键作用。到目前为止，已经发现CD40和BCL6可以诱导B细胞上PD-1的表达。
PD-1参与多种疾病的B细胞失调，包括RA、某些肿瘤和HBV，阻断PD-1有助于B细胞功能的恢复。目前，对B细胞中PD-1的研究相对较少，需要进一步研究PD-1在各种疾病中的表达和作用。
DC中的PD-1
众所周知，PD-L1在DC上表达，在与PD-1结合后抑制T细胞活化。然而，很少有研究关注DC上的PD-1。PD-1可以在疾病情况下在DC上表达，导致免疫抑制，PD-1+DCs抑制CD8+T细胞功能和浸润。此外，PD-1+DCs的抗原呈递能力和MHC I表达能力降低。已经证明，PD-1的表达可以在肿瘤微环境中受到IL-10的调节。在癌症中，发现激活的肿瘤相关DC（TADCs）上调PD-1表达，减少细胞因子分泌（IL-12、TNF-α和IL-1），并导致PD-1+DC中T细胞增殖和细胞毒性反应的刺激缺陷。
另一项研究表明，DC可以在人类卵巢癌中表达PD-1，并且PD-1通过SHP-2依赖性抑制NFB活化来减少DC共刺激分子的产生、抗原呈递和细胞因子释放。此外，最近的研究表明，DC可以提高抗PD-1治疗的疗效，其潜在机制可能涉及IL-2、Batf3、IL-12和IFN-γ。
NK细胞中的PD-1
NK细胞在先天免疫中起着关键作用，通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和INF-γ、TNF-β和IL-2的分泌充当抗病毒和免疫调节细胞。在健康个体中，NK细胞很少表达PD-1。在病理情况下，NK细胞中PD-1的表达异常，PD-1在NK细胞中的作用比较复杂。
在卵巢癌患者中，PD-1+NK细胞增加，导致增殖能力降低，抗肿瘤功能受损。糖皮质激素和IL-12、IL-15和IL-18可以增加肿瘤微环境中PD-1+ NK细胞的表达。在去分化脂肉瘤、高级别浆液性卵巢癌和非小细胞肺癌中，抗PD-1治疗显示可恢复NK细胞活性并使免疫正常化。尽管许多研究表明，NK细胞中的PD-1表达在病理条件下会增加，但PD-1表达仍然很少。NK细胞中PD-1的表达仍然是一个有争议的话题，值得进一步研究。
巨噬细胞中的PD-1
巨噬细胞吞噬并杀死致病微生物和衰老细胞，在适应性免疫中的抗原呈递中起着关键作用。在巨噬细胞中，PD-1的表达诱导细菌清除能力，同时减少细胞因子的产生，创造免疫抑制环境。研究发现巨噬细胞中PD-1的表达受NF-κB的调节。在LPS刺激的巨噬细胞中，PD-1表达上调通过JNK和PI3K/Akt信号通路抑制IL-12的产生。
在胃癌和肺腺癌的肿瘤微环境中，巨噬细胞中PD-1的高表达与预后不良相关。PD-1促进巨噬细胞极化为M2型，分泌IL-10和TGF-β等分子，下调免疫反应并促进肿瘤进展。研究发现，只有M2亚群在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中高表达PD-1，M2 PD-1表达水平与疾病严重程度相关。阻断巨噬细胞中的PD-1可以使巨噬细胞免疫正常化。在胶质瘤中，PD-1阻断通过M1极化提高抗肿瘤能力。PD-1调节巨噬细胞功能和不同疾病中PD-1表达差异背后的机制尚不完全清楚。
先天淋巴细胞（ILCs）中的PD-1
ILCs包括ILC1、ILC2、ILC3、NK细胞和淋巴组织诱导细胞（LTi），其特征是缺乏适应性抗原受体的淋巴细胞。在某些癌症中，如胰腺癌、乳腺癌和胃肠道肿瘤，这些恶性肿瘤浸润各种ILC亚群，包括ILC2s、Tbet+NK1.1−和ILC3。ILCs中PD-1的表达增加，从而促进肿瘤发展。当PD-1缺失时，ILC2代谢转向糖酵解、谷氨酰胺分解和蛋氨酸分解代谢。
此外，PD-1缺乏会促进ILC2增殖和Th2细胞因子的产生，加剧炎症。在患有慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的患者中，PD-1highCXCR5-CD45RA-CD41+T细胞群在鼻息肉中扩增，IL-21和参与T细胞-B细胞相互作用的因子高表达，最终增强了NP中局部免疫球蛋白合成的刺激。在肠道炎症的背景下，阻断PD-1信号通路可导致肠道LTi代谢紊乱，从而影响LTi功能并导致肠道炎症的发生。
单核细胞和中心粒细胞中的PD-1
单核细胞和中性粒细胞上PD-1的研究很少。只有少数较早的研究表明，在HCV和HIV等病毒感染中，单核细胞上的PD-1表达上调。在感染HCV的单核细胞中，PD-1上调并通过STAT途径抑制IL-12的产生。PD-1在中性粒细胞和单核细胞上的表达和功能需要进一步研究。
肿瘤细胞中的PD-1
有趣的是，最近的研究打破了PD-1仅在肿瘤浸润淋巴细胞中表达的刻板印象，肿瘤细胞表达丰富的PD-L1和内在的PD-1，这与黑色素瘤、肝癌、肺癌和T细胞淋巴瘤的肿瘤生长有关。在甲状腺癌细胞中，PD-1过表达/刺激通过将SHP2磷酸酶募集到质膜并增强其磷酸酶活性来促进癌细胞增殖和迁移。此外，研究发现P53调节内在PD-1，这在许多癌症中很常见。PD-1内在信号通过雷帕霉素（mTOR）/核糖体蛋白S6激酶（S6K1）途径的哺乳动物靶点促进肿瘤生长。然而，PD-1在肿瘤细胞上的具体作用尚不完全清楚。
小结
免疫细胞上PD-1的异常表达通过破坏免疫正常化促进疾病进展和肿瘤逃逸。PD-1参与各种免疫细胞的功能维持，对免疫平衡至关重要，而免疫平衡是免疫正常化的关键。PD-1对T细胞功能的影响非常明显，需要更多的研究来阐明不同类型T细胞特有的潜在机制。此外，还需要探明PD-1在B细胞、巨噬细胞、NK细胞、DC、中性粒细胞和单核细胞中的作用，这些细胞参与多种癌症的病理过程。
PD-1抑制剂作为一种新型的免疫治疗方法，在癌症治疗领域取得了显著的成果。通过深入研究PD-1的作用机制和应用，我们有望进一步提高免疫治疗的疗效，为癌症患者带来更多的希望。
参考文献：
1.PD-1: Acritical player and target for immune normalization. Immunology.2024Jun;172(2):181-197
原文标题 : 免疫细胞中的PD-1：免疫正常化的关键靶标
