研究人员发现新型靶向方法，可保护神经元免受退行性病变。
天普大学医学院
4月3日
帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病涉及疾病诱发的损伤导致的进行性神经元丢失。一种被称为双亮氨酸拉链激酶（Dual leucine-zipper kinase，DLK）的酶在这一过程中起着关键作用，它能向受损或功能异常的神经元传递信号，促使其启动“止损”程序并自我消亡。因此，阻断 DLK 对神经元的调控是一种有吸引力的治疗策略，可以减缓疾病进展。
然而，过去在人类患者中抑制 DLK 作用的尝试导致了影响神经系统的意外副作用，这表明 DLK 对神经元也有有益作用，而不加区分地阻断 DLK 是有害的。近日发表在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上的一项新研究中，由天普大学（Temple University，TU）路易斯·卡茨医学院（Lewis Katz School of Medicine，LKSOM）神经发育和修复中心神经科学副教授 Gareth Thomas 博士领导的一组科学家描述了一种更精确的方法来阻断受损神经元中的 DLK，同时保留其在健康神经元中的功能。
研究于2025年4月3日发表在《Nature Communications》（最新影响因子：14.7）杂志上
由于帕金森病、阿尔茨海默病和其他与神经退行性疾病相关的疾病的病例到 2040 年将增加一倍，因此这一突破性研究重新点燃了人们在关键时刻将 DLK 抑制作为神经退行性疾病治疗策略的兴趣。
“这项研究体现了我们卡茨医学院研究界的创新精神和协作力量，” 路易斯·卡茨医学院院长，医学博士 Amy J. Goldberg 说，“通过发现一种更精确的保护神经元的方法，Thomas 博士和他的团队正在为真正改变神经退行性疾病发展轨迹的治疗铺平道路。“
在设计这一突破性的方法时，Thomas 博士的团队考虑了损伤对轴突的影响，轴突是神经元上细长的突起，在大脑、脊髓和身体的其他区域传递冲动。当轴突受损时，DLK 将轴突中受损部位的信号发送回神经元的细胞核，这就触发了自我毁灭的过程。
之前对完全阻断 DLK 酶活性的尝试导致了患者严重感觉神经病变的发展。
“这一临床发现表明，传统的 DLK 抑制剂可能会破坏轴突的正常结构和功能，” Thomas 博士解释说。
抑制DLK激酶结构域可破坏背根神经节（DRG）神经元的轴突完整性
为了证实这一观点，当他的团队用现有的 DLK 抑制剂处理培养的神经元时，他们确实看到轴突结构被迅速破坏。这启发他们寻找一种更有选择性地阻断这种酶的替代方法。
Thomas 博士说：“从我们之前的一些研究中，我们知道 DLK 从神经元中非常特定的位置开始发出自我毁灭信号。我们认为，如果我们能阻止 DLK 到达这些地点，它就不会启动自我毁灭的过程。”
与天普大学药学院 Moulder 药物发现中心（Moulder Center for Drug Discovery）的 Wayne Childers 博士和福克斯蔡斯癌症中心（Fox Chase Cancer Center）的 Margret Einarson 博士合作，Thomas 博士的团队试图识别改变 DLK 在细胞中的位置的化合物。
Thomas 博士说：“我们筛选了超过 28,000 种化合物，最终找到了两种特别的化合物，它们可以保护神经元免受 DLK 驱动的损伤。”
这两种化合物不仅能够保护体外培养的神经元免于退行性病变，还能在动物模型中显著抑制 DLK 信号通路。至关重要的是，它们未引发传统 DLK 抑制剂导致的轴突结构破坏。
“我们的发现揭示了一种令人兴奋的、新颖的方法来阻断 DLK 依赖的信号，” Thomas 博士说。
下一步是与药物化学家合作，使化合物更有效，甚至更特异，以减少脱靶效应。
“如果我们想要继续发展并将其开发成药物，目前的化合物也需要变得更稳定。我们希望将这类化合物推向临床，可能在未来为患者带来有价值的治疗。”他补充道。
创立于1884年的天普大学
参考文献
Source：Temple University
Researchers at the Lewis Katz School of Medicine at Temple University Identify New Targeted Approach to Protect Neurons Against Degeneration
Reference：
Zhang, X., Jeong, H., Niu, J. et al. Inhibiting acute, axonal DLK palmitoylation is neuroprotective and avoids deleterious effects of cell-wide DLK inhibition. Nat Commun 16, 3031 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-58036-6
原文标题 : 一种新型靶向疗法或能保护神经元免受退行性病变
