一项新研究发现，前列腺癌患者经过雄激素剥夺疗法使血脑屏障的通透性增加并增加了免疫细胞浸润，从而增加了患阿尔茨海默病的风险。
奥古斯塔大学医学院
8月29日
奥古斯塔大学（Augusta University，AU）乔治亚医学院（Medical College of Georgia，MCG）的研究人员正在寻找一种更好的方法来理解为什么许多前列腺癌患者最终会患上阿尔茨海默病，以及是否是标准的激素治疗还是过度活跃的免疫反应实际上导致了这一问题。
雄激素剥夺疗法（Androgen deprivation therapy ，ADT），通过减少癌症生长所需的睾酮来治疗前列腺癌。但雄激素是淀粉样蛋白代谢的关键调节因子，当它被移除后，就会留下更多的淀粉样蛋白来形成斑块，这是阿尔茨海默病的标志性特征。
“我们知道前列腺癌本身也主要影响 65 岁以上的男性，这一人群由于年龄原因已经处于阿尔茨海默病的高风险中，”乔治亚州研究联盟（Georgia Research Alliance）神经退行性疾病杰出学者、MCG 阿尔茨海默病治疗发现项目（Program for Alzheimer’s Therapeutic Discovery）首任主任、神经科学与再生医学系教授 Qin Wang 博士说，“但人们不太了解的是 ADT 在癌症和阿尔茨海默病背景下可能发挥的作用。”
Wang 博士和她的研究团队怀疑，这可能是由于身体过度活跃的免疫反应和随后的炎症所致。
为了更好地理解这一点，他们创建了阿尔茨海默病和癌症的动物模型，然后进行了为期八周的 ADT 治疗，同时监测雄激素水平和肿瘤大小。这项研究发表在《科学进展》（Science Advances）杂志上。
研究于2024年6月21日发表在《Science Advances》（最新影响因子：11.7）杂志上
“我们首先想验证我们的模型，并检查该组是否存在认知缺陷，” Wang 博士说。
他们还开发了其他动物模型，包括所谓的野生型（无阿尔茨海默病或癌症）、仅患阿尔茨海默病的一组，以及仅接受 ADT 治疗的癌症组，这些模型有助于研究团队进一步阐述这种复杂的相互作用。研究人员还定期监测血液中的免疫标志物变化。
在八周结束时，他们还检查了大脑中淀粉样蛋白的增加情况，但“令我们惊讶的是，我们实际上并没有在任何一组中看到斑块负荷的显著差异。”
然而，他们确实注意到，仅患癌症的组和接受 ADT 治疗的组中的神经胶质细胞反应性很高。神经胶质细胞是中枢神经系统的一部分，通常支持神经细胞，帮助它们正常运作。Wang 博士说，它们的过度活跃是大脑炎症的关键指标。
他们还注意到促炎细胞因子的增加，这是一种小蛋白质，可触发全身炎症的增加，而抗炎细胞因子的数量则减少，特别是在接受 ADT 治疗的阿尔茨海默病和癌症动物中。
研究团队还观察了动物的血脑屏障，并注意到同一组动物的血脑屏障受到了严重损害。在正常情况下，血脑屏障会保护大脑免受有害物质的侵害，同时允许必要的分子通过。“这解释了为什么该组的炎症反应如此严重，” Wang 博士及其团队报告说。
雄激素剥夺疗法（ADT）会破坏血脑屏障（BBB），并促进免疫细胞浸润到携带肿瘤的AppKI小鼠的脑组织中
“ADT 治疗实际上使血脑屏障的通透性增加。然后，由于癌症和后续治疗导致循环中的免疫细胞数量增加，这些免疫细胞可以进入大脑（我们称之为免疫细胞浸润）并引起炎症，这与认知能力下降有关。”
为了干预并阻止免疫细胞浸润，Wang 博士和她的团队转向了一种已上市用于治疗多发性硬化症和克罗恩病的药物。那他珠单抗（Natalizumab）是一种疾病修饰疗法，通过附着在免疫细胞上并阻止它们穿过血脑屏障进入中枢神经系统来发挥作用。
对患有癌症和阿尔茨海默病的小鼠以及仅接受 ADT 治疗的癌症小鼠进行那他珠单抗和 ADT 联合治疗，不仅减少了免疫细胞的浸润，还随后改善了血脑屏障的完整性。
“然后我们观察了炎症标志物，发现这些标志物的水平也有所降低，” Wang 博士说，“我们基本上减少了促炎循环并改善了认知功能。我们现在知道，这不仅仅与淀粉样蛋白斑块有关。免疫系统的反应是这里的促成因素。”
由于该药物已经上市，下一步可以包括在正在接受前列腺癌 ADT 治疗的患者中进行临床试验。
创立于1828年的奥古斯塔大学
参考文献
Source：Medical College of Georgia at Augusta University
MCG scientists studying link between prostate cancer and Alzheimer’s
Reference：
Chao Zhang et al. ,Androgen deprivation therapy exacerbates Alzheimer’s-associated cognitive decline via increased brain immune cell infiltration.Sci. Adv.10,eadn8709(2024).DOI:10.1126/sciadv.adn8709
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原文标题 : 为什么前列腺癌患者患阿尔茨海默病的风险更高
