研究人员报告称，破坏一类糖基化修饰的蛋白质可以改善细胞修复，挽救神经元损失，并逆转与神经退行性疾病相关的细胞变化。
宾夕法尼亚州立大学
7月2日消息
宾夕法尼亚州立大学（Pennsylvania State University，Penn State）研究人员领导的一项新研究表明，一类调节细胞修复并增强细胞生长信号系统的蛋白质，可能是阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病治疗的一个有前途的新靶点。他们发现，破坏这些蛋白质所必需的糖基化修饰可以促进细胞修复，并逆转神经退行性疾病中出现的细胞异常。研究于近日发表在《交叉科学》（iScience）杂志上，研究人员已获得与该工作相关的专利。
研究于2024年7月2日发表在《iScience》（最新影响因子：4.6）杂志上
Penn State 埃伯利理学院（Eberly College of Science）生物化学与分子生物学教授、研究团队负责人 Scott Selleck 说：“迄今为止，治疗阿尔茨海默病的策略主要集中在疾病晚期的显著病理变化上。尽管最近 FDA 批准的药物通过靶向其中一种变化（淀粉样蛋白积累），显示出能够适度减缓疾病的能力，但影响最早细胞缺陷的药物可能为阻止或逆转疾病进程提供重要工具。我们感兴趣的是了解不仅在阿尔茨海默病中，而且在其他神经退行性疾病（包括帕金森病和肌萎缩侧索硬化症）中发现的最早的细胞变化。”
据阿尔茨海默病协会估计，美国约有 690 万 65 岁以上的老年人患有阿尔茨海默病。尽管该病影响广泛，但目前尚未就疾病的生物学原因或机制达成共识。Selleck 表示，被称为硫酸乙酰肝素修饰蛋白（Heparan Sulfate–Modified Proteins）的细胞信号分子与阿尔茨海默病的发展有关，但其具体作用一直不明确。在这项研究中，研究团队首先在表达阿尔茨海默病特征的人类细胞系和小鼠脑细胞中进行了一系列分析，结果表明这些蛋白质调节着在多种神经退行性疾病中已知受影响的细胞过程。
硫酸乙酰肝素修饰蛋白既存在于动物细胞表面，也存在于细胞间的基质中。这类蛋白质的名称来源于一种带有许多硫酸基团的糖聚合物，即硫酸乙酰肝素。硫酸乙酰肝素链附着在特定的蛋白质上，这种修饰使这些蛋白质能够组装信号复合物，影响细胞生长并影响细胞与其环境的相互作用。这些信号通路还调节自噬作用，这是一种细胞修复过程，可以清除细胞内的受损或功能障碍成分。
早老素基因PSEN1的突变会导致人类和经过基因改造以携带该基因的果蝇出现阿尔茨海默病的早期症状。Penn State 研究人员领导的一项新研究揭示，在果蝇中破坏硫酸乙酰肝素修饰蛋白可以抑制神经元死亡，并纠正阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病早期常见的其他细胞缺陷。图中展示的是用标记物染色的完整果蝇大脑，该标记物指示细胞死亡——颜色越亮表示细胞死亡越多。上方：PSEN1基因缺陷的果蝇（阿尔茨海默病模型）显示出高水平的细胞死亡。下方：通过破坏硫酸乙酰肝素修饰蛋白而得到挽救的果蝇大脑
“在多种神经退行性疾病的早期阶段，自噬作用会受损，这意味着细胞的修复能力会降低，” Selleck 说，“在这项研究中，我们确定硫酸乙酰肝素修饰蛋白会抑制依赖自噬作用的细胞修复。更重要的是，我们的研究表明，通过破坏这些蛋白质糖基化的结构和功能，可以提高自噬作用的水平，从而使细胞能够修复损伤。”
研究人员发现，在人类和小鼠细胞中，降低硫酸乙酰肝素修饰蛋白的功能也可以挽救神经退行性疾病早期出现的其他病理变化，改善线粒体的功能（线粒体负责细胞内的能量产生），并减少细胞内脂质（或脂肪化合物）的积累。
然后，研究人员在一种阿尔茨海默病动物模型（早老素蛋白缺陷的果蝇）中评估了硫酸乙酰肝素修饰蛋白的作用。早老素突变会导致人类和果蝇都出现早发性疾病，缺陷早老素会导致细胞死亡和大脑退化。在早老素缺陷的果蝇中，降低硫酸乙酰肝素链的功能抑制了神经元的死亡，并纠正了其他细胞缺陷。研究人员表示，这些结果与人类遗传学研究的最新进展直接相关。
“携带早老素基因 PSEN1 突变的人会在 40 多岁时患上阿尔茨海默病。但如果他们还继承了另一种特定蛋白质 APOE 的罕见遗传变异，那么这种疾病就会被延迟，有时甚至延迟几十年，” Selleck 解释道，说明 APOE 在脂质转运中起着重要作用，并与硫酸乙酰肝素结合。“这种 APOE 变异极大地减少了 APOE 与硫酸乙酰肝素的结合。我们的工作是在此基础上进行了扩展，直接证明了硫酸乙酰肝素在涉及 PSEN1 和 APOE 的阿尔茨海默病病理中的作用。靶向产生硫酸乙酰肝素的酶可能为人类阻止神经退行性疾病提供一种方法。”
综上所述，这些结果表明，破坏硫酸乙酰肝素修饰的结构可以阻断或逆转这些阿尔茨海默病模型中的早期细胞问题。
“我们挽救了动物模型中神经元细胞的损失、线粒体缺陷，并纠正了作为神经系统功能衡量标准的行为缺陷，” Selleck 说，“这些发现为未来的治疗提供了一个有前景的靶点，这些治疗可能挽救许多神经退行性疾病中出现的最早期的异常。”
研究人员还探讨了当消除人类细胞产生硫酸乙酰肝素链的能力时，基因表达如何发生变化。他们发现，与晚发性阿尔茨海默病相关的约 70 个基因中，有超过 50% 的基因表达水平受到了调节，其中包括 APOE，这表明硫酸乙酰肝素修饰蛋白与更常见和晚发性的阿尔茨海默病之间存在联系。
“我们迫切需要关注疾病进展过程中最早期的细胞变化，并开发能够阻断或逆转这些变化的治疗方法，” Selleck 说，“我们证明，通过改变一类蛋白质，即硫酸乙酰肝素修饰蛋白，可以阻断神经退行性疾病中常见的自噬作用减少、线粒体缺陷和脂质积累等变化。我们认为这些分子是药物开发的有前景的靶点。”
研究人员怀疑，破坏这条通路以促进细胞修复系统可能对于许多其他存在自噬缺陷的疾病也具有重要意义。
“操控这条通路的应用可能在多种人类医学疾病中广泛有用，” Selleck 说。
创立于1855年的宾夕法尼亚州立大学
参考文献
Source：Pennsylvania State University
Potential new target for early treatment of Alzheimer's disease
Reference：
Altering heparan sulfate suppresses cell abnormalities and neuron loss in Drosophila presenilin model of Alzheimer's, iScience (2024). DOI: 10.1016/j.isci.2024.110256. www.cell.com/iscience/fulltext … 2589-0042(24)01481-0
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原文标题 : 阿尔茨海默病早期治疗的新潜在靶点
