薯蓣皂苷通过调节RAGE/NOX4介导的氧化应激和炎症，可缓解阿尔茨海默病

文章背景简介

BACKGROUND INTRODUCTION

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种神经退行性疾病，其症状为记忆能力下降、沟通障碍、定向障碍、意识模糊等。目前，世界上至少有5000万痴呆患者，预计到2050年这一数字将达到1.52亿，其中约60-70%是AD患者。随着世界人口老龄化的加剧，AD的患病率逐年上升，面临非常严峻的形势。因此，有必要探索预防和治疗AD的有效方法。

AD的发病机制尚不确定，目前主要有Aβ假说、tau蛋白假说、神经炎症假说等。近年来，除了上述原因外，AD的另一个主要原因也逐渐引起人们的注意，那就是血管疾病引起的缺氧。研究表明，大脑老年斑中的低氧水平会降低免疫系统对疾病的防御能力。当身体患有动脉粥样硬化或其他心血管疾病时，体内的氧气水平会降低。当斑块周围的氧气水平降低时，小胶质细胞活性受损，无法保护神经元，导致AD相关病理显著增加。尽管阿尔茨海默病的发病机制非常复杂，但氧化应激和炎症与该疾病密切相关。AD患者大脑中氧化应激和炎症相关因子水平升高已被广泛证实，通过调节氧化应激和炎症来预防AD是可行的。

晚期糖基化终产物受体（RAGE）是免疫球蛋白超家族的多配体受体，在中枢神经系统的神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和脑内皮细胞中大量表达。最近的研究报道了人类AD大脑微血管RAGE水平升高，这与RAGE在介导循环中的Aβ通过血脑屏障渗透到大脑中的潜在作用有关。NADPH氧化酶（NOX）在RAGE介导的ROS产生中起着核心作用，NOX依赖性ROS与影响慢性神经退行性疾病发展的海马损伤和认知障碍密切相关。作为NOX家族的重要成员，NADPH氧化酶4（NOX4）在大脑中广泛表达，在AD的发病过程中异常活跃。许多研究发现，它不仅参与炎症反应的调节，还参与氧化应激的调节。因此，抑制RAGE/NOX4信号通路以缓解炎症和氧化应激可能是针对 AD 的潜在治疗策略。

目前，AD仍无法治愈，只能使用药物干预来减缓疾病进程并改善患者的生活质量。临床上使用的药物主要集中在改善认知功能上，然而，这些药物因其高毒性和副作用而受到关注。据报道，草药中的各种活性成分，如人参皂苷、丹参酮和当归多糖，对治疗AD具有治疗作用，疗效高，副作用低。

薯蓣（学名：Dioscorea polystachya Turczaninow）是薯蓣科、薯蓣属藤本植物，又名山药、土薯、山薯、玉延、山芋、野薯。薯蓣皂苷（Dioscin）是一种天然类固醇皂苷，已有研究报道它能调节氧化应激、缓解炎症，具有良好的抗氧化活性。此外，它对大脑衰老具有神经保护作用，并能调节AD相关的神经炎症和减轻星形胶质细胞活化。然而，薯蓣皂苷对AD的影响及其分子机制尚不清楚。

为了阐明薯蓣皂苷对AD的药理作用及其潜在分子机制，大连医科大学的Linshu Guan等人开展了相关研究，并于2022年在《BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY》杂志（IF=6.8；医学2区）上发表了题为“Dioscin alleviates Alzheimer's disease through regulating RAGE/NOX4 mediated oxidative stress and inflammation”的文章。

所用到的主要方法

METHODS

1、ROS的测定

2、莫里斯水迷宫

3、步态分析实验

4、H&E 和 Nissl 染色

5、免疫荧光

6、RT-PCR

7、Western blotting

8、RAGE siRNA体外转染实验

文章主要内容摘要

ABSTRACT

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和细胞内神经原纤维缠结（NFTs）为特征性的神经退行性疾病。改善氧化应激和炎症已成为预防和治疗AD的新趋势。薯蓣皂苷是一种天然甾体皂苷，存在于日本薯蓣科根茎中，具有多种药理活性，但其在阿尔茨海默病（AD）中的作用尚不清楚。本研究在H2O2诱导的SH-SY5Y细胞损伤和AlCl?联合d -半乳糖诱导的C57BL/6 AD小鼠中，研究了薯蓣皂苷对AD的影响。结果显示，薯蓣皂苷显著提高了SH-SY5Y损伤细胞的细胞活力，降低了活性氧（ROS）水平。在体内，薯蓣皂苷明显改善了AD小鼠的空间学习和记忆能力以及步态和肢体间协调障碍。薯蓣皂苷明显恢复小鼠脑组织中丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、β淀粉样蛋白（Aβ42）、乙酰胆碱（ACh）和乙酰胆碱酯酶（AChE）水平，逆转脑组织的病理学变化。机理研究表明，薯蓣皂苷显著下调RAGE和NOX4的表达水平。随后，薯蓣皂苷显著上调氧化应激相关Nrf2和HO-1的表达水平，下调p-NF-κB（p-p65）/NF-κB（p65）、AP-1及炎症通路相关炎症因子的表达水平。RAGE siRNAs转染进一步阐明了薯蓣皂苷在AD中的药理作用是通过调控RAGE/NOX4通路实现的。综上所述，薯蓣皂苷通过调节RAGE/NOX4介导的氧化应激和炎症显示出优异的抗AD作用，为进一步研究和开发抗AD药物提供了基础。

简而言之，本研究的主要内容有:

1. Dioscin减弱了H2O2诱导的SH-SY5Y细胞损伤

2. Dioscin改善小鼠的认知功能

3. Dioscin改善小鼠的身体协调性

4. Dioscin减弱小鼠的神经病理学和超微结构变化

5. Dioscin对小鼠生化指标的影响

6. Dioscin对RAGE和NOX4表达的影响

7. Dioscin对氧化应激和炎症相关蛋白质表达水平以及炎症因子的影响

8. Si-RAGE削弱了薯蓣皂苷对氧化应激和炎症的影响