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引言
2020年3月，全球首个硼中子俘获疗法（BNCT）设备、全球首个硼药Steboronine在日本获批上市，用于无法切除的局部晚期或局部复发性头颈癌，BNCT已成为全球治疗癌症的热点领域。随着BNCT疗法受到业界广泛认可，其和质子治疗、重离子治疗并称为新型放疗技术的“三驾马车”，有望成为下一代肿瘤治疗中的“黑科技”。
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概述
硼中子俘获治疗（boron neutron capture therapy,BNCT）是一种含硼靶向药物和中子照射相结合的二元治疗方式，可以选择性地在细胞尺度内有效击杀癌细胞。其原理是利用含有10B同位素的硼药在肿瘤细胞中靶向聚集，随后利用低能量超热中子束流外部照射肿瘤部位，中子与肿瘤细胞内聚集的B碰撞后发生10B（n,α）7Li核反应，B俘获中子后，形成同位素B，并迅速释放出杀伤范围为一个细胞大小（5～9μｍ）的高传能线密度α粒子和7Li粒子，从而杀死肿瘤细胞，且该射线的射程很短，只能杀死癌细胞，而不损伤周围组织。
与其他放疗手段相比，BNCT疗法具有以下优势：1）生物靶向精准定位，硼药可定向识别肿瘤完成细胞级杀伤，对正常组织损伤小；2）治疗疗程短，全疗程仅需1-2次照射；3）适应症广，可用于原发性、复发性、弥漫性肿瘤治疗，且可避免耐药性；4）性价比高，治疗装置集成度高、小型化，可在医院直接布置，且属于轻资产，整机造价低于质子重离子治疗设备；5）诊疗一体，生物引导的细胞尺度精准医疗，结合正电子标记技术（FBPA-PET），预测BNCT疗效，实现可视化诊疗一体。
表1：BNCT与其他放疗手段对比
来源：火石创造根据公开资料整理
硼药，作为硼中子俘获疗法（BNCT）的核心技术之一，是一类含有硼10的小分子硼药或结合有硼的生物配合物。第一代硼药如硼酸钠、硼酸及其衍生物由于容易被代谢出体外，不能在肿瘤内聚集，且缺乏选择性、肿瘤靶向性差，已于20世纪60年代被停止使用。
目前已进入临床阶段的第二代硼药主要是BPA（二羟基硼酰苯丙氨酸）、BSH（巯基十二硼烷二钠盐），其中BPA能与果糖结合形成具有较好分散性的复合物BPA-F(p-BPA-fructose)，临床使用较多，且2020年，BPA率先在日本获批上市，成为全球首个进入市场的BNCT硼药。而以进一步提高肿瘤特异性和摄取量为目标的第三代硼药正在进行研发，包括含氨基酸及多肽类、卟啉衍生物类、胸腺嘧啶核苷类、纳米颗粒类等，但大多仅处于细胞及动物实验等临床前阶段，安全性和有效性有待进一步研究。
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发展现状与趋势
（一）市场规模
目前，BNCT设备及硼药仅在日本获批，国内尚无产品获批上市，但在2022年6月，住友重工和STELLA PHARMA与中生科服正式签约，将BNCT引进博鳌乐城的鹏博博鳌硼中子医院，并将于2025年投入运营。
按WHO的标准，每100万人口建议配置2~3台加速器放疗设备，按此标准中国的肿瘤放疗设备总容量为~4000台；按设计中的硼俘获中子加速器放疗设备的使用率，进入成熟期每台设备每年可执行约3500人的治疗，按治疗费用每人~20万治疗费用测算，每台套治疗平台年收益6亿元，未来5-8年BNCT装机量20台套，其中硼药市场规模达到60亿。未来10年达到50台套，硼药市场150亿。之后预计将取代30%以上放疗设备，整体市场规模将超千亿。
（二）竞争格局
随着BNCT技术迎来重大突破，以日本、中国、美国、韩国、意大利等国家积极推进加速器BNCT研发与建设，其中日本是国际BNCT发展重镇，已建成与在建超过8座BNCT设施，STELLA PHARMA的BNCT设备和硼药已于2020年在日本获批上市，此外，美国Neutron Therapeutics、TAE Life Sciences，捷克Katchem、Interpharma Praha等国际企业在BNCT设备及硼药的研发生产上处于领先。
国内市场中，中硼医疗、中科院高能所、中核集团中国原子能科学研究院等已突破BNCT治疗装备研制的关键技术。东阳光研究院、中硼医疗、高晋生物、东诚药业、高硼生物、普利制药等企业已成为国内硼药开发的主流力量，尤其是中硼医疗和高晋生物，将率先成为硼药国产化道路上的破冰者。
（三）发展趋势
1.肿瘤患者基数大，适应症持续拓展
WHO最新发布的统计数据显示，2020年中国新发癌症457万人，占全球23.7%；死亡人数300万，约占全球30%。中国癌症新发病例和死亡人数位列全球第一，目前我国恶性肿瘤负担日益增重，肿瘤放疗市场规模已从2016年的272亿元上升至2021年的517亿元，CAGR达13.70%，市场空间巨大。目前，BNCT疗法获批的适应症仅为用于无法切除的局部晚期或局部复发性头颈癌，但全球在持续开展BNCT临床研究，包括新诊断胶质母细胞瘤、复发胶质瘤、复发头颈部肿瘤、脑膜瘤、恶性黑色素瘤、肝转移癌等病种，未来BNCT治疗的适应症有望进一步拓展。
2.商业化步伐加快，有望实现国产化
2020年8月，中硼医疗在厦门弘爱医院完成建造中国首个按照ISO-13485医用标准研制的BNCT设施，经国际专家论证满足临床应用需要，并在2023年启动注册检验。同年，中国科学院高能物理研究所东莞分部自主研制成功我国首台加速器硼中子俘获治疗实验装置，已启动首轮细胞实验和小动物实验，预计2023-2024年完成临床实验，有望获取医疗设备注册许可证和生产许可证并进入市场，我国医用BNCT治疗装置整机国产化和产业化进程加快。硼药方面，以高晋生物、中硼医疗、东诚药业等为首的一批企业加快产品的研发进程，已推进至临床实验阶段，有望在国内获批上市。
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重点企业
（一）中硼医疗
中硼医疗是国内较早开拓加速器硼中子治疗（AB-BNCT）产业的科技型企业，致力于BNCT治疗系统及配套软件、药物的自主开发，面向全球提供包括自主研发的医疗设备、配套药物、软件产品在内的一站式BNCT完全解决方案。其自主研发的AB-BNCT治疗系统（极锋刀® NeuPex），BNCT专用治疗计划系统（蝠魟® NeuMANTA）是“十三五”期间科技部重点研发计划——“数字诊疗装备研发”专项重点支持与转化的成果，也是我国最早在医院内装机和应用于临床实践的加速器BNCT治疗系统。目前，中硼医疗先后与厦门、意大利、南京、上海等地区达成共建BNCT中心合作意向，推动BNCT应用普及。
中硼医疗明确制订药械合一的战略发展规划，成立子公司中硼生物，专注于含硼药物的研发，并于2021年在厦门弘爱医院BNCT中心顺利完成其第一个BNCT专用含硼药物ZP001，L-Boronophenylalanine(简称BPA)在GLP、GLP-Like条件下的首轮三批次临床前动物实验，且该药物由东诚药业承担其药学研究部分，米度生物承担其生物学研究部分。中硼生物的ZP001-BPA化学纯与硼-10丰度都达到99%以上，且对环境的耐受性更好，且采用普通西林瓶包装，运输成本较低。
（二）高晋生物
高晋生物于2019年成立，公司位于重庆高新区科学城，自成立以来一直致力于BNCT硼药研究。公司依托以暨南大学药学院蔡绍晖教授、中山大学药学院杜军教授等知名专家学者领衔的技术研发队伍，2009年至今开始了长达十余年的研究，并在2018年与2019年分别获得两项BNCT硼药技术专利。
高晋生物在研的BPA硼药产品，代号“GJB01”，主要针对黑色素瘤、脑癌、神经胶质瘤等恶性肿瘤，整体指标与日本上市的Steboronine药品完全一致，且性价比更高，目前已完成原料药和制剂药学研究，并完成中试规模制备工艺验证，后续可用于中国各大BNCT中子治疗装置的研发机构开展相关研究实验和临床应用，有望于2023年成为中国第一个上市BNCT抗癌硼药。
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作者 | 火石创造 杨晨 审核 | 火石创造 刘淑静 殷莉如
原文标题 : 抗癌黑科技！硼中子俘获疗法发展现状及重点企业分析
