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引言
过去30年，癌症疫苗领域经历了从“希望之星”到“临床挫折”，再到“技术复兴”的跌宕历程。预防性疫苗（如HPV疫苗）的成功让宫颈癌等病毒相关癌症死亡率大幅下降，但治疗性癌症疫苗的研发却屡屡碰壁。随着肿瘤免疫学、基因测序技术和新型疫苗平台的突破，这一领域正迎来“第二春”——尤其是针对肿瘤特异性抗原（TSA）的个性化疫苗，在早期癌症和癌前病变中展现出令人振奋的临床潜力。
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一、癌症疫苗的作用机制
治疗性癌症疫苗理想情况下应能产生足够数量、质量和多样性的肿瘤特异性CD4+和CD8+T细胞，以及对持久免疫记忆至关重要的干细胞样记忆T细胞，以诱导强大和持久的抗肿瘤反应。癌症疫苗通过基于细胞的平台或以肽或核酸的形式递送肿瘤抗原。这些抗原必须与免疫佐剂一起给药，以有效激活表达T细胞激活所需共刺激分子的树突状细胞。
递送的抗原被树突细胞吸收，并呈现在主要组织相容性复合体（MHC）I类和II类分子上。然后，幼稚的T细胞可以通过T细胞受体（TCR）识别MHC，T细胞上表达的CD28和树突状细胞上表示的CD80或CD86共受体之间的共刺激受体激活导致T细胞活化、增殖和分化。最后，在疫苗引发并扩增抗原特异性T细胞后，这些效应T细胞随后进入并渗透到肿瘤中，参与癌症细胞杀伤。
临床前和临床研究表明，虽然疫苗可以诱导新抗原特异性T细胞浸润TME，但单独接种疫苗最终会导致反调节免疫信号的上调，如抑制性免疫检查点的表达，从而导致T细胞耗竭。为了避免这种情况，疫苗可以与ICIs和其他免疫调节剂联合使用，以维持T细胞活化，这在高肿瘤负荷环境中尤其如此。
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二、癌症疫苗的类型
尽管在早期临床试验中正在测试各种佐剂和递送平台试验，但哪种佐剂和递送系统在产生抗肿瘤免疫方面最有效仍是一个悬而未决的问题。
肽疫苗
肽疫苗通常与公共或预测的个性化肿瘤表位相对应，并与一种或多种免疫佐剂结合使用。肽疫苗的生产过程相对简单，可皮下或肌肉注射给药，并在人体内表现出良好的安全记录。尽管最初的癌症疫苗研究通常使用人类白细胞抗原（HLA）I类限制性短肽（8-10个），但后来人们发现了合成长肽（SLP）（通常长度为20-30个氨基酸）的潜在优势。与短肽不同，SLP含有MHC I类和II类表位，允许从单个肽诱导CD8+和CD4+T细胞。SLP在呈现于MHC分子上之前需要APC的处理，这提供了降低诱导免疫耐受风险的理论益处。鉴于疫苗诱导的CD4+T细胞在SLP疫苗中占主导地位，可能需要更高水平的CD8+T细胞来提高疗效，以实现更大的直接肿瘤溶解和治疗效果。另外，SLP可以包含MHC I类和II类表位，评估抑制性CD4+T细胞群以及调节性T细胞的诱导也很重要，这可能抑制抗肿瘤免疫反应。
核酸疫苗
与肽疫苗相比，核酸疫苗利用基于DNA或RNA的平台，具有快速可扩展性和卓越的通用性的优势。基于核酸的疫苗可以编码多种分子模板，这允许共同递送“内置”佐剂，从而确保树突细胞同时接受佐剂和抗原进行适当的激活。这种佐剂可以是载体内共编码的刺激性基因产物，也可以是核酸载体本身的天然免疫原性作用。
新冠肺炎大流行显著推动了癌症mRNA疫苗的开发。最近的个性化mRNA疫苗在切除的黑色素瘤和PDAC联合ICI的佐剂设置中显示出临床成功的早期迹象。值得注意的是，由于APCs表达PRRs，外源mRNA会产生固有的免疫佐剂效应。然而，这种先天感知反过来会导致蛋白质翻译的停止和mRNA降解的增加。因此，人们的努力也集中在平衡载体免疫原性和抗原表达的化学修饰上。例如，加入核苷类似物（如假尿苷）或增加鸟苷胞嘧啶（GC）含量可以降低TLR感应并降低先天免疫原性。此外，同样需要注意的是，LNPs也具有先天佐剂作用，其机制可能与载体本身的固有佐剂作用不同。需要进一步的临床前和临床试验来比较这些机制不同的佐剂方法的疗效和免疫能力。
DNA疫苗与RNA疫苗类似，具有共编码多种抗原、佐剂和其他免疫刺激信号的优点。最近的一项试验测试了与编码白细胞介素-12（IL-12）的个性化DNA疫苗（GNOS-PV02）联合pembrolizumab的的安全性和免疫原性，用于肝细胞癌（HCC）患者。然而，DNA疫苗关键的局限性是相对较低的免疫原性（与mRNA疫苗相比），以及需要电穿孔形成膜孔，以增强核酸的吸收，从而增强免疫原性。
基于细胞的疫苗
基于细胞的疫苗既包括载有抗原的自体APC，即树突细胞，也包括基因工程表达免疫激活信号的癌症细胞系。后者通常是自体患者来源的细胞系和同种异体癌症细胞系。例如，GVAX是一种经过致死性照射的异基因全细胞肿瘤疫苗，GVAX已用于多种癌症的多项临床试验。基于细胞的疫苗可以通过递送特异性抗原或表达宿主抗原的癌症细胞与树突细胞成熟信号（如GM-CSF）组合，“诱导”树突细胞获得抗原以呈递给T细胞。迄今为止唯一获得FDA批准的癌症治疗性疫苗是基于树突细胞的前列腺癌症疫苗sipuleucel-T。
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三、癌症疫苗佐剂
癌症疫苗需要联合使用强效佐剂来促进CD4+和CD8+TH1细胞反应的产生，因为在没有佐剂的情况下，抗原可以诱导耐受，而不是有效的抗肿瘤免疫反应。Montanide ISA 720、Montanide ISA51和不完全弗氏佐剂是较老的免疫佐剂，它们是油包水乳剂，自20世纪90年代末以来已广泛用于测试癌症肽疫苗的临床试验。这些乳液允许抗原被包裹在油包围的水滴中，并在注射时产生储存效应，逐渐释放抗原，以持续增强树突状细胞的摄取。此外，一些新型佐剂如TLR激动剂、STING激动剂、皂苷佐剂也已应用于癌症疫苗的临床研究。
TLR激动剂
TLR激动剂是刺激TLR的合成分子，TLR是APC上表达的模式识别受体，负责感知病原体或受损细胞产物。通过模拟微生物刺激，这些激动剂有效地激活和成熟树突细胞。最常用的疫苗佐剂是TLR3激动剂聚ICLC，它在多个针对多种癌症的肽疫苗临床试验中具有广泛的应用。TLR9激动剂CpG寡脱氧核苷酸（ODN）也被用作ELI-002癌症疫苗的一部分，在最近的研究中，ELI-002疫苗接种显示了免疫原性，并有证据表明，在癌症和结直肠癌患者的辅助环境中，循环肿瘤DNA清除。最后，还测试了TLR激动剂与Montanide ISA 51的组合，以增强T细胞活化。
STING激动剂
STING激动剂，如环二核苷酸（CDNs），也在多种小鼠模型中显示出抗肿瘤疗效。cGAS-STING信号通路导致I型干扰素的产生，以及树突状细胞的激活和成熟。然而，这些药物在人体临床试验中的成功有限，部分原因是它们的全身降解迅速，淋巴吸收不良。
最后，最新的进展集中在更有效和直接地将佐剂和感兴趣的抗原共递送到树突状细胞上。最近的一种方法使用了纳米盘，由于其尺寸小，可以改善对淋巴结的递送和树突细胞的摄取。临床前研究在小鼠和非人灵长类动物产生了强烈的T细胞反应，该策略有效地共同传递先天免疫刺激，同时避免了单独用肽靶向树突细胞时可能引发的潜在耐受性反应。
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四、癌症疫苗的临床研究进展
许多类型的肿瘤抗原已被探索作为治疗性癌症疫苗的潜在靶点，每种抗原都具有独特的优势和挑战。理想的抗原应该表现出几个关键特征：它应该对肿瘤细胞具有高度特异性，在正常组织上表达最少，以提高免疫反应的特异性，降低自身免疫的风险。抗原还必须具有免疫原性，因此能够诱导强烈和持续的细胞毒性T细胞反应。它应该高度表达，从而增加每个肿瘤细胞呈现靶向抗原的可能性，并且应该在整个癌症中均匀表达，以降低免疫逃逸的风险。肿瘤相关抗原（TAA）的特征是它们在正常细胞中的低表达和在肿瘤细胞中的高表达。相比之下，肿瘤特异性抗原（TSA）仅由肿瘤细胞表达，在正常组织中完全不存在。
靶向TAA的疫苗
目前，由于缺乏广泛、快速和成本效益高的肿瘤基因组测序，癌症疫苗主要针对TAA。已进入临床的TAA靶向疫苗包括间皮素（靶向胰腺癌和间皮瘤）和人类端粒酶（靶向多种癌症）。然而，这些和许多其他TAA靶向疫苗在临床试验中通常未能显示出临床活性的确凿证据。在已进入临床的数百种TAA靶向癌症疫苗中，只有sipuleuceel-T最终证明了总体生存益处。Sipuleuceel-T，一种基于自体树突状细胞的疫苗，靶向前列腺癌症中的前列腺酸性磷酸酶。在一项III期随机试验中，Sipuleuceel-T当与IL-2联合治疗转移性黑色素瘤时，可以提高PFS和客观反应率。
此外，在TAA的许多阴性临床试验中，也可能有亚组患者可能受益。例如，靶向HLA-A2阳性非小细胞肺癌中多个TAA的III期ATALANTE-1试验，在总体人群中显示出不显著的存活率增加趋势，但在ICIs继发耐药性的关键亚组中显示出存活率显著增加。这些初步结果为使用更具免疫原性的当代疫苗平台针对TAA的疫苗提供了一些新的希望，在这个时代，疫苗的临床潜力可能由对ICI的反应来决定。
靶向新抗原的疫苗
新抗原产生于肿瘤特异性改变，如单核苷酸变异、染色体易位、基因融合、插入或缺失、整合的病毒开放阅读框、异常RNA剪接和异常翻译后修饰。在某些情况下，靶向新抗原的疫苗有可能比靶向TAAs的疫苗引发更强的免疫反应，因为与自身有足够差异的抗原可以逃避中枢耐受机制。现在人们普遍认识到，ICI对表达大量新抗原或高度免疫原性新抗原的肿瘤更有效。此外，靶向新抗原的另一个优点是，它们在肿瘤内的特异性表达理论上可以降低自身免疫的风险。
针对多种新抗原的个性化新抗原疫苗的首次临床试验于2015年启动，该试验确定了疫苗接种后血液中新生新抗原特异性T细胞的产生可行性和安全性和。目前有多个个性化新抗原疫苗正在进行多个III期临床试验，首次发表的个性化新抗原疫苗的随机II期试验取得了有希望的结果。在一项涉及切除黑色素瘤患者的研究（KEYNOTE-942）中，与单独使用pembrolizumab相比，在pembrolizumab中添加个性化新抗原疫苗mRNA-4157（V940）可将复发或死亡风险降低49%。远处转移或死亡风险的降低更为明显（62%），总体生存率呈现出令人鼓舞的趋势。
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结语
关于癌症疫苗的一些最关键的问题仍然需要临床给出回答：个性化新抗原疫苗和现成平台之间的最佳平衡是什么，或者两者的潜在组合是什么？癌症疫苗作为独立疗法或与其他免疫调节疗法联合使用会成功吗？癌症疫苗能否达到超越微转移环境的疗效？癌症治疗疫苗最适合靶向哪些肿瘤类型？癌症疫苗每一次临床的成功和失败都将为这些问题提供有价值的见解。随着新数据的出现，未来十年癌症疫苗具有巨大的突破潜力，必将从一种期望转变为肿瘤治疗的基石。
参考资料：
1.Recent advances in therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Cancer.2025 May 16
原文标题 : 治疗性癌症疫苗的突破与未来展望
