一项新研究发现抑制神经元的过度活跃机制，可以逆转与阿尔茨海默病相关的某些认知表现。
《医学快讯》
8月10日消息
拉瓦尔大学（Laval University）和莱斯布里奇大学（University of Lethbridge）的科学家们成功地在阿尔茨海默病的动物模型中逆转了与阿尔茨海默病相关的某些认知表现。他们的研究结果发表在科学杂志《大脑》（Brain）上。
研究于2023年8月8日发表在《Brain》（最新影响因子：14.5）杂志上
“虽然这还没有在人类中得到证实，但我们相信我们发现的机制构成了一个非常有趣的治疗靶点，因为它不仅减缓了疾病的进展，而且部分恢复了某些认知功能，”该研究的领导者、医学院教授、拉瓦尔大学切尔沃脑研究中心（Cervo Brain Research Centre）的研究员 Yves De Koninck 评论说。
之前的研究表明，即使在阿尔茨海默病症状出现之前，那些发展成这种疾病的人的脑活动就已经被打乱了。“大脑中存在神经元过度活跃和信号紊乱。我们的假设是，调节神经元活跃的机制，更具体地说，是负责抑制神经元信号的机制，被打乱了，”研究人员解释说。
“人脑中神经元信号的主要抑制剂是神经递质 γ-氨基丁酸（GABA）。它与协同转运蛋白钾离子-氯离子共转运体2（KCC2）密切合作。这是一个离子泵，位于细胞膜上，在神经元内外循环氯离子和钾离子，” De Koninck 教授说，“维持神经元细胞膜上的这种离子泵可以减缓或逆转这种病理。”
细胞膜上 KCC2 的缺失可导致神经元过度活跃。一项研究已经表明，已故阿尔茨海默病患者大脑中的 KCC2 水平降低。这给了我们研究 KCC2 在阿尔茨海默病动物模型中的作用的想法，”研究人员补充说。
在小鼠实验中取得的有前景的结果
为了做到这一点，科学家们使用了表达阿尔茨海默病表现的小鼠系。研究人员发现，当这些小鼠长到四个月大时，大脑中两个区域的 KCC2 水平下降：海马体和前额皮质。这两个区域受损也会影响到阿尔茨海默病患者。
根据这些结果，研究人员转向了他们实验室开发的一种分子——CLP290，这是一种 KCC2 激活剂，可以防止其耗竭。在短期内，给 KCC2 水平已经降低的小鼠施用这种分子改善了它们的空间记忆和社交行为。从长期来看，CLP290 保护了它们免受认知能力下降和神经元过度活跃的影响。
“我们的结果并不意味着 KCC2 的缺失会导致阿尔茨海默病，” De Koninck 教授坚持认为。“另一方面，它似乎确实会引起离子失衡，导致神经元过度活跃，从而导致神经元死亡。这表明，通过防止 KCC2 的缺失，我们可以减缓甚至逆转这种疾病的某些表现。”
由于各种原因，CLP290 还不能直接用于人体。De Koninck 教授的团队正在寻找其他 KCC2 激活分子，使阿尔茨海默病患者能够很好地耐受。
“我们已经开发出了新的分子，目前正在我们的实验室进行评估。在进行这项研究的同时，我们正在对用于人类阿尔茨海默病以外的其他用途的药物进行测试，以评估它们对 KCC2 的影响。重新定位现有的药物将加速这一新的治疗途径的工作，”研究人员强调。
创立于1967年的加拿大莱斯布里奇大学
始创于1663年的加拿大拉瓦尔大学
参考文献
Source：Laval University
A therapeutic target for Alzheimer's disease discovered
Reference：
Iason Keramidis and others, Restoring neuronal chloride extrusion reverses cognitive decline linked to Alzheimer’s disease mutations, Brain, 2023;, awad250, https://doi.org/10.1093/brain/awad250
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原文标题 : 阿尔茨海默病的治疗靶点被发现
