十年苦旅,一位HER2 ADC老兵的“倒下”

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HER2 ADC江湖,足够热闹,也足够残酷。

热闹,暂且只是DS-8201一个人的。

从上市之日起,DS-8201就以“龙卷风摧毁停车场”之势,拿下了乳腺癌、胃癌领域的多个适应症。2023年一季度,DS-8201销售额已达到5.1亿美元,超越第二代HER2 ADC 药物T-DM1指日可待。

残酷,目前是其它HER2 ADC的专属。在DS-8201乘风破浪的时候,其他的HER2 ADC日子过的苦哈哈。

T-DM1走上衰退之路,SYD985更是上市遇阻。

5月15日,Byondis公司表示,FDA未允许其HER2 ADC药物SYD985上市,而是提出需要更多的信息来支持审批决定。

虽然,这并不意味着SYD985就此失败,但显然充满了更多变数。

Byondis并未言明原因,不过DS-8201的问世与SYD985的悲惨命运,脱不了干系。

并且,可以确定的说,在HER2 ADC的热潮下,SYD985是第一个遭遇监管挑战的HER2 ADC,却不会是最后一个。

FDA一盆冷水浇下来,或许预示着,HER2 ADC入局者们的风暴加速降临了。

/ 01 / 被拒之门外的挑战者

在豪杰辈出的HER2 ADC领域,SYD985的名头并不响亮,却是当之无愧的元老。

早在2014年10月,SYD985就在clinicaltrials平台上注册了一期临床试验,与大部分国内玩家相比,SYD985在HER2的布局并不迟。

不止是速度,在药物的结构设计上,SYD985也与DS-8201一样,在连接子和毒素上做出了自己的巧思。

SYD985的研发基于自有ByonZine技术平台,能够让药物在血液循环中保持稳定。从结构上来看,SYD985通过可降解的val-cit连接子将DNA烷化剂杜康霉素与弹头曲妥珠单抗相连接。

在弹头的选择上,SYD985与大部分HER2 ADC一样,使用了曲妥珠单抗。在毒素上,SYD985则采用了duocarmycin,它可以与DNA小沟结合破坏细胞和核酸结构,以导致肿瘤细胞死亡。

更重要的是,duocarmycin衍生物作为前药,仅在肿瘤中被激活,到达体内循环时半衰期很短,理论上来说这可以减少了药物的全身毒性。

在药物抗体比(DAR)这一指标上,与目前大多数ADC药物相比,SYD985的DAR较低,仅为2.8。Byondis公司表示较低的药物抗体比,能够减少ADC药物的副作用。

当然,ADC携带的子弹变少了,药物打击效果自然也有所下降。不过,SYD895具有的旁杀效应,在一定程度上也改善了这一问题。总的来说,SYD985并没有抄谁的作业,属于一款新型ADC。

但是,布局早、结构新和药物能否获批上市之间并不存在着决定关系。即便作为一款ADC新药,SYD985仍然遭到了FDA的无情拒绝。

5月15日,Byondis宣布,收到FDA就SYD985的生物制品许可申请发出的完整回复函(CRL)。虽然Byondis只提到,FDA需要更多的信息来支持审批决定。

但通过对SYD985的临床数据进行复盘,我们不难发现SYD985的上市遭遇暂停并非没有预兆。

/ 02 / 打不过的DS-8201

如果一句话简单概括SYD985的上市被拒,那应该是“既生瑜,何生亮”。

SYD985申请的适应症是,HER2阳性不可切除局部晚期或转移性乳腺癌。

在2017年SYD985布局这一适应症时,这一适应症还属于未满足的临床需求。2018年,SYD985还获得了FDA授予的快速通道资格。

但是到了2019年,DS-8201获FDA批准上市的适应症,与SYD985撞车了。

当时DS-8201获得的是加速批准,针对这一适应症的临床试验结果也还未完整出炉,或许是抱着“搏一搏,摩拜变摩托的心理”,SYD985的临床试验并未就此停止。

2021年9月,SYD985公布了名为TULIP的三期临床试验结果,这一试验比较了SYD985与医生选择的方案(PC)治疗方案,治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的效果。

结果显示,SYD895达到了主要和次要临床终点。具体而言,在无进展生存期这一主要终点上,SYD985组为7.0个月,PC组为4.9个月。在次要终点总生存期上,SYD985组为20.4个月,PC组为16.3个月,可以看到SYD985为患者带来了4个月的生存期改善。

值得注意的是,总生存期这一指标的P值为0.153(0.05的P值通常被认为是可接受错误的边界水平),这也意味着与对照组相比SYD985带给患者的生存期改善并不显著。

虽然临床数据并不算惊艳,但2022年7月,Byondis还是向FDA递交了SYD895的上市申请。尴尬的是,就在2022年12月,DS-8201公布了DESTINY-Breast 02临床试验的完整结果。

同样是针对HER2阳性不可切除和转移性乳腺癌患者,在主要终点无进展生存期上,DS-8201组为17.8个月,医生选择的疗法组为6.9个月。在次要终点上,DS-8201组与医生选择的疗法组的总生存期为 39.2 vs 26.5 个月。

没有对比就没有伤害。

虽然这两项临床试验并非头对头临床试验,但也不难看出,与DS-8201能为患者带来的超长生存期改善相比,SYD985的表现平平。

/ 03 / 未被临床验证的安全性

当然了,DS-8201也并非完美,因为间质性肺炎这一不良反应,DS-8201也遭到不少诟病。如果SYD985能够有更好的安全性,或许也有机会突围。此前,Byondis也曾表示SYD985的卖点是更好的安全性。

但我们发现,就安全性而言SYD985的表现也并没有更好。

具体来说,SYD985主要的安全问题在于眼毒性,有38.2%的患者出现了角膜炎、结膜炎。同时,SYD985与DS-8201一样存在着间质性肺炎问题,有7.6%的患者出现了间质性肺炎,更是有两位患者因此死亡。

更重要的是,SYD985的药物治疗窗较窄。药物治疗窗,是指药物浓度太低不产生治疗效应,浓度太高则产生难以耐受的毒性。在这两个浓度之间限定一个合理治疗区域,该浓度区域常称为“治疗窗”。

通常来说,治疗窗越窄,也就意味着用药剂量或血药浓度一旦出现小的差异,就可能导致治疗失败或严重的不良反应。

像DS-8201的剂量最高能爬坡到8mg/kg,而与DS-8201相比,SYD985的治疗窗还要窄得多。

在SYD985的一期临床试验中,在1·5 mg/kg 队列有一名患者因为疾病进展死亡,而药物剂量达到2·4 mg/kg时,就发生了剂量限制性毒性作用,一名患者因为肺炎死亡。最终,SYD985选择了1.2mg/kg作为用药剂量。

总体而言,药物效果一般、安全性也一般,针对的也不是未满足的临床需求。在这种情况下,SYD985上市遇阻也就不难理解了。

/ 04 / ADC乱战中的护身符

过去的两年时间里,ADC赛道一度是创新药领域中热度最高的地方。

越来越大的ADC交易额、越来越多的ADC交易案例,一度让每个身处其中的人对ADC赛道“上头”,不管是传统药企还是Biotech都纷纷加入到了ADC的研发队列中。

但很显然,并不算每个ADC都会有未来,那些临床数据不够硬的ADC药物,最终很难在ADC的乱战中活到最后。

FDA对于SYD985的拒绝,便是最好的佐证。虽然,大家对于DS-8201的问世,将会将阻碍其他ADC药物的未来这件事已经有预期。但在ADC的热潮下,很多人选择将这种隐忧自动屏蔽。

但SYD985的经历,再一次强调了这一点,在美国市场,HER2 ADC想要上市必须展示出超凡的实力。

并且可以预想,FDA对于ADC的严格把控一定不会只出现在HER2 靶点上,随着各靶点的ADC热度都在升高,未来在trop2、Claudine 18.2这些热门靶点上,或许也会上演同样的剧情:吃饱的只有领头羊。

回到国内来说,眼下国内监管还未要求药企以DS-8201作为对标。然而,随着DS-8201的横空出世以及越来越多的选手参赛。国内监管也必将会提高监管的标准,大批量的me too ADC药物,大概率在也难有未来。

最终,整个ADC赛道都会迎来一波“出清”的过程,而只有真正的强者,才能在这场乱战中,获得更大的生还可能。

       原文标题 : 十年苦旅,一位HER2 ADC老兵的“倒下”

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