前 言
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种经常被忽视的常见肝脏疾病，其病理学改变与酒精性肝病相似，但患者没有过量饮酒史。NAFLD的疾病谱主要包括干脂肪变性（NAFL）和非酒精性脂肪肝（NASH）。其中，NASH为NAFLD的进展期，可向肝纤维化发展，甚至进展为肝硬化和干细胞癌（HCC）。此外，NAFLD与胰岛素抵抗、高血压、血脂异常和肥胖等代谢性疾病密切相关，因此该病的发生还会促进糖尿病等多种代谢综合征逐步发展。
图1．NAFLD／NASH自然病程
Younossi团队对22个国家中86项研究进行的一项荟萃分析发现，1989－2015年，NAFLD的全球患病率约为25．24％。与此同时，中国的NAFLD患病率在2008－2018年间快速增长，速度达西方国家的两倍。2030年，中国的患病人数预计将超3亿，医疗需求巨大。
然而，由于NAFLD／NASH的发病机制较为复杂，相关治疗药物研发进展十分缓慢。2020－03，ZydusCadila的PPARα／γ双重激动剂Saroglitazar Magnesium获印度药物管理局批准，成为全球首个且唯一获批上市的NASH药物。但是，Saroglitazar的上市并未激起太大的水花，也尚未获得主流机构的认可，其能否成为这一领域的重磅药物，仍有待市场的进一步考验。
与此同时，许多企业正在加速布局这一领域。据Frost ＆ Sullivan分析数据，全球NAFLD／NASH药物市场已从2016年的＄1．7Bn增至2020年的＄1．9Bn，CAGR为 3．2％。预计未来会呈现快速增长趋势，2025年将达＄10．7Bn，并于2030年达＄32．2Bn，CAGR分别为41．8％和24．6％。
图2．2016－2030年全球NAFLD／NASH药物市场规模预测
（单位：亿美元，数据来源：Frost ＆ Sullivan）
肽研社通过对ClinicalTrial．gov的搜索，对全球范围内已注册试验的NAFLD／NASH药物进行汇总整理，并从临床阶段、临床开发状态、作用机制、靶点、企业等方面进行盘点，欢迎各界人士不吝赐教～
NAFLD／NASH全球注册试验情况
01
研究类型
根据ClinicalTrial搜索结果，截至2022－09－06，全球共注册了1209项与NAFLD／NASH相关的试验。在所有已注册的相关试验中，干预性研究较多，有925项，约占注册试验总数的76．5％；观察性研究则有284项，约占注册试验总数的23．5％。其中，干预性研究中约有53．1％为与药物相关的试验，共计491项。
图3．全球NAFLD／NASH相关试验类型分布情况
02
试验内容
在全球1209项与NAFLD／NASH相关的试验中，试验内容包括药物、行为、诊断、膳食补充剂、设备、手术、中草药等疗法／方式。其中，与药物相关的试验（包括单药和联用）数量最多，为497项，约占注册试验总数的41．1％；与行为相关的试验排名第二，为175项，约占注册试验总数的14．5％，该类试验内容主要评估生活方式的改变（如饮食、运动）对NAFLD／NASH的影响潜力；与诊断相关的试验排名第三，与行为类试验数量相差不大，为160项，约占注册试验总数的13．2％，其中约有78．1％为观察性研究。
此外，其它试验内容还涉及膳食补充剂（如Vitamin E）、设备、手术（如减肥手术）、中草药等，分别有138、70、67和5项，占比约为11．4％、5．8％、5．5％和0．4％。
图4．全球NASH／NASH相关试验内容分布情况
03
药物试验发起人
在所有已注册的相关试验中，与药物相关的试验数量最高，达497项，也最为引人注目。肽研社统计发现，这些药物类试验的试验发起人类型丰富，主要包括企业、院校、医院和机构。其中，由企业发起的药物类试验数量最多，有267项，约占药物类试验总数的53．7％；由院校发起的药物类试验数量为123项，约占药物类试验总数的24．7％；医院和机构发起的药物类试验数量则约占13．3％和8．2％。
图5．全球NAFLD／NASH在研药物的试验发起人分布情况
数据处理标准
全球NAFLD／NASH相关试验的数据来自美国ClinicalTrial，搜索关键词包括但不限于“NAFLD”、“NASH”、“NAFL ”、“Non Alcoholic Fatty Liver Disease”、“Non Alcoholic Steatohepatitis”、“Non Alcholic Fatty Liver”。
基于上述数据，肽研社进行了以下调整和规定：
1） 对与NAFLD／NASH适应症无关的数据进行了剔除；
2） 试验数以临床试验ID号（NCT开头）为基础进行统计；
3） 试验内容主要基于试验对象的同一属性进行分类，被归为药物类试验中的对象仅包含药物属性，包括药物的单用、联用、多用（即一项试验同时研究多个药物）的情况；
4） 当遇到不同属性对象间的联用情况时，则依据试验内容判断该试验的重点研究对象，并归于该对象类别中，如出现药物与设备联用的情况下，则依据试验内容判断将其归为药物类试验或设备类试验中；
当遇到不同属性对象间的多用情况时，则分别将涉及的对象归于各自属性类别中，如一项试验同时研究药物A和膳食补充剂B各自对NAFLD／NASH的影响时，则该试验将被同时归为药物类试验和膳食补充剂类试验，即该试验将被重复计算。
NAFLD／NASH全球在研药物情况
在药物类研究中，由企业和院校发起的干预性试验数量最多，分别为265和121项，分别占药物类干预性试验总数的54．0％和24．6％。其中，考虑到院校发起类试验中研究的药物多为已上市药物或企业在研药物，故不对其进行深入分析。因此，从此处开始，肽研社将从由企业发起的干预性试验出发，对NAFLD／NASH在研药物情况进行盘点和介绍。
据肽研社统计，在ClinicalTrail上已注册的由企业主导的药物类干预性试验为265项，经分析后发现，这些试验共涉及178个研究项目和162款候选药物（包括单药和联用）。其中，单药类研究项目有150个，约占研究项目总数的84．3％；联用类研究项目有28个，约占研究项目总数的15．7％。
表1．NAFLD／NASH全球在研药物情况
数据处理标准
全球NAFLD／NASH在研药物情况的数据主要来自前述的药物类试验数据，筛选指标为：a）试验性质为干预性研究；b）试验发起人为企业主体。
基于上述数据，肽研社进行了以下规定：
1）本文以研究项目为单位进行分析。其中，研究项目是指试验中的主要干扰项，因此或出现同一试验编号对应多个在研项目的情况。如，一项试验含有2个干扰项，分别为：a）研究药物A的单用；b）研究药物A＋药物B的联用，那么该试验将被分为2个研究项目，研究项目1为药物A；研究项目2为药物A＋药物B。
2）为避免重复计算，除企业部分的分析外，每个研究项目仅保留1项最高临床阶段的数据，同阶段数据的情况则优先选取试验开始日期较新的数据。对于企业部分的分析，将对不同企业研究同个项目的数据（各自的最高临床阶段）予以保留，因此会出现候选药物被重复计算的情况。
3）研究项目数的临床／开发状态分为6类：尚未开始、进行中、完成、试验终止／撤回、开发终止、尚未开始、试验暂停和未知。其中，“开发终止”主要指该研究项目在公开资料中显示已终止开发；“未知”主要指该研究项目在ClinicalTrial上状态≠完成但已超过计划完成日期；其余状态均参照该研究项目在ClinicalTrial上的状态而得。
4）本文将企业分为3类：Big pharma、Pharma和Biotech。其中，a）Big pharma主要为营收在全球Top200、中国医药百强及在当地（如韩国、日本）影响力较大的企业；b）Biotech主要为研发创新药物且处于临床阶段，尚未实现盈利或盈利较微的企业；c）Pharma则指常规意义上的制药企业。
01
临床阶段和临床／开发状态
在所有的在研项目中，处于Ⅱ期临床（含Ⅱa、Ⅱa／Ⅱb、Ⅱb等）的项目数量最多，有113项，约占总体的63．5％；Ⅰ期临床的项目有40项，约占总体的22．5％；进入Ⅲ期临床的项目较少，仅有14项，约占总体的7．9％；此外，另有2项试验处于Ⅳ期临床，主要为已上市药物对目标适应症（NAFLD／NASH）进行的小样本随机对照试验，以探讨其治疗潜力以及从头开展临床试验的必要性。这2项试验主要为：1）Evogliptin的单药治疗（已完成），由Dong－A Socio Holdings发起；2）Pioglitazone与Empagliflozin的联合治疗（进行中），由Getz Pharma发起。
临床／开发状态方面，36．5％候选药物已完成其所处阶段的临床试验；29．8％候选药物的临床试验尚在进行中，另有10．1％和0．6％的试验分别处于终止／撤回和暂停的状态。结合Ⅲ期临床的项目数量和临床开发状态的情况来看，目前NAFLD／NASH药物的开发难度仍较大。
图6．临床阶段（左）和临床／开发状态（右）分布情况
目前，Obeticholic Acid、Lanifibranor （IVA337）、Resmetirom （MGL－3196）和Semaglutide是单药治疗中进展较快的4款候选药物，正在进行Ⅲ期临床试验。这4款候选药物的作用机制均为代谢类，靶点分别为FXR、PPAR、THR－β和GLP－1R。除Semaglutide为多肽外，其它3款候选药物均为小分子化合物。
其中，Obeticholic Acid有一项针对由NASH引起的代偿性肝硬化的Ⅲ期试验（REVERSE）已于2022－08结束，并于2022－09宣告未达到试验终点。目前，该药物另处于一项针对F2／F3级NASH的Ⅲ期临床（REGENERATE）。若试验成功，Obeticholic Acid或有潜力成为首个获批疗法。
表2． 正在进行Ⅲ期临床的候选药物
除上述候选药物外，另有一款进展较快且潜力较大的候选药物——Efruxifermin（Akero Therapeutics）。2022－09，Akero公布了该候选药物Efruxifermin的一项Ⅱb临床积极数据，结果显示，28mg和50mg剂量组在短短的24周内均达到了主要终点，分别有39％和41％的受试者实现了至少1个阶段的纤维化改善，且在第24周时未表现出NASH恶化。目前，Efruxifermin另有一项Ⅱb期临床试验正在进行中（NCT05039450）。
02
分子类型
分子类型方面，无论是单药还是联用，均是小分子化合物居多。在单药治疗的情况下，分子类型为小分子化合物的候选药物数量为98款，约占单药总体的65．3％；多肽位居第二 ，有12款，约占单药总体的8．0％，其中既有已上市药物，如Tirzepatide、Semaglutide，也有新分子实体如BI 456906、Cotadutide、Efinopegdutide、HM15211、ORMD－0801、DD01、XW003等；核酸类候选药物则位居第三，有10款，约占单药总体的6．7％，其中，AMG 609、AZD2693、JNJ－75220795和LY3849891正在进行Ⅰ期试验，BMS－986263和ION224正在进行Ⅱ期试验，ALN－HSD则于2022－09刚报告了Ⅰ期临床的积极数据，其Ⅱ期临床尚未开始。此外，蛋白和抗体类药物各有9和8款；氨基酸和干细胞疗法候选药物各有2款；益生菌和微生物候选药物各有1款；另有7款候选药物的技术类型未知。
在联用的情况下，小分子间联用的情况居多，有20款，约占总体的71．4％；其次为小分子与多肽的联用，有4款，占总体的14．3％；其它情况还包括：蛋白与多肽联用（1）、氨基酸与小分子联用（1）、小分子与单抗联用（1），另有1款联用情况未知。
图7．单用（左）＆联用（右）的分子类型分布情况
03
作用机制
目前，NAFLD／NASH药物开发的主要三大作用机制为代谢类、抗炎症和抗纤维化。其中，无论是单药治疗还是联用疗法，均是代谢类居多。在单药治疗的情况下，作用机制为代谢类的候选药物共有96款，约占单用总体的64．0％，具有压倒性的优势；抗炎症类候选药物次之，有15款，约占单用总体的10．0％；抗纤维化类候选药物，有12款，与抗纤维化类候选药物差距较小，约占单用总体的8．0％。
在联用的情况下，代谢类候选药物间的联用较为常见，有18款，约占联用总数的64．3％；代谢类与抗炎症类的联用次之，为5款，约占联用总数的17．9％；另有抗炎症与代抗纤维化的联用，为1款。
图8． 单用（左）＆联用（右）的作用机制分布情况
从上述数据来看，与单药疗法相比，联用疗法的项目数量仍较少，且作用机制主要集中于代谢类。然而，由于NAFLD／NASH发病机制复杂，加上单药疗法在临床试验中的频频失败（如Cenicriviroc、Elafibranor、Selonsertib、Firsocostat、Cilofexor等），业内认为联合疗法将是NASH治疗的突破方向，且围绕不同作用机制开展的联合疗法数量有望增加。
04
靶点
1）单药治疗靶点分布
在单药治疗的情况下，代谢类作用机制中的热门靶点为FXR，多达14款；其余代谢类热门靶点包括PPAR、FGF21、GLP－1R／GCGR和THR－β，各有9、7、6和5款。在抗炎症作用机制中，SSAO是最受关注的靶点，共有3款；ASK1次之，有2款；其余靶点包括CYP2E1、CD3、TLR4、CCR2／5、A3AR和CCR5等，均为1款。在抗纤维化作用机制中，其靶点分布情况和抗炎症类相似，其中，以Caspase为靶点的有2款，其余靶点包括亲环素、LOXL－2、Caspase、Galectin－3、HSP47等，均为1款。
图9．单用情况中代谢类（左）、抗炎症类（中）和抗纤维化类（右）靶点分布情况
以上述代谢类的热门靶点为例（共涉及41款候选药物），布局企业如下，且各有特点。其中，Big Pharma在FGF21、GLP－1R／GCGR等靶点上布局较多，均有4款，分别占各自靶点总数的57．1％和66．7％。其中，布局FGF21的Big Pharma有BMS（2）、Roche（1）和Novo Nordisk（1）；布局GLP－1R／GCGR的Big Pharma有AstraZeneca（1）、Sanofi（1）、Boehringer Ingelheim（1）和MSD（1）。
Biotech多布局在THR－β、FXR和PPAR上，分别占各自靶点总数的100％、57．1％和55．6％。其中，THR－β仅有Biotech布局，布局企业包括Synta Pharma（1）、Terns（1）、Viking（1）、Aligos Therapeutics（1）和歌礼制药（1）；布局FXR的Biotech企业有Enanta Pharma（2）、Metacrine（2）、Enyo Pharma（1）、Phenex Pharma（1）、Terns（1）和雅创医药（1）；布局PPAR的Biotech企业有Genfit（1）、Inventive Pharma（1）、Poxel（1）和微芯生物（1）。
表3．单药治疗中代谢类热门靶点的企业布局情况
2）联合疗法靶点分布
联合疗法关注的作用机制主要为代谢类，包括代谢类间的联用、代谢类和其它作用机制间的联用，靶点则主要包括FXR、ACC、PPAR、GLP－1R、SGLT－2和ASK1之间，或与其它靶点药物的联用。其中，与FXR靶点联用的疗法共有12款；与ACC靶点联用的疗法共有9款；与PPAR靶点联用的疗法共有6款；与GLP－1R靶点联用的疗法共有4款；与SGLT－2、ASK1靶点联用的疗法各有4款。
表4．单药治疗中代谢类热门靶点的企业布局情况
05
企业布局
目前，Gilead开展的在研项目最多，达18个；其次为Novartis，有9个；Pfizer紧随其后，有7个；Novo Nordisk、Astra Zeneca和Boehringer Ingelheim各有6个在研项目；BMS和Terns各有5和4个在研项目。此外，拥有3个在研项目的企业分别为Eli Lilly、Metacrine、MSD和Roche等；拥有2个在研项目的企业分别为AbbVie、Dr．Falk Pharma、Inventiva Pharma、Inois Pharma、Kowa等；其余企业各有1个在研项目。此外，中国的企业主要有东阳光药（2）、四环医药（2）、众生药业（2）、歌礼制药（1）、君圣泰生物（1）、雅创生物（1）和浙江医药（1）。
其中，Gilead和Novo Nordisk合作开展了3个在研项目，涉及Gilead的Cilofexor、Firsocostat、以及Cilofexor＋Firsocostat的组合分别与Novo Nordisk的Semaglutide联合使用。需要注意的是，Cilofexor、Firsocostat在其单药试验中均以失败告终，目前已停止单药开发。此外，Novo Nordisk单独开展了2个关于Semaglutide的在研项目，分别用于评估Semaglutide的单药治疗，与NN9499＋Semaglutide的联用治疗。其中，NN9499是Novo Nordisk在研的一款FGF21类似物（蛋白）。
Novartis的在研项目数量位居第二，有9个。其中，有3个研究项目处于试验终止／撤回状态，包括LMB763和LYS006的单药治疗和LYS006＋Tropifexor （LJN452）的联用治疗；有4个研究项目已完成其所属阶段的试验，包括Licogliflozin（LIK066）、Pradigastat（LCQ908）、Secukinumab的单药治疗和Tropifexor （LJN452）＋Cenicriviroc （CVC）的联用治疗；另有2个研究项目在进行中，分别为Tropifexor （LJN452）的单药治疗和Tropifexor＋Licogliflozin的联用治疗。其中，这些候选药物中除Secukinumab为抗体，其余均为小分子化合物。
图10．部分企业在研项目分布情况（单用＆联用）
总结
NAFLD／NASH的发病作用机制复杂，与多种并发症具有密切联系，因此，相关治疗药物研发进展缓慢，仅有一款上市药物上市，但后者的副作用较为明显。NAFLD／NASH患病率的逐步提高催生了巨大的市场空间，许多企业正在加速布局这一领域。
据肽研社统计，全球在研进展方面，共有150个候选药物被开发用于单药治疗NAFLD／NASH，另有29个联合疗法，作用机制以代谢类为主。目前，能成功进入后期临床阶段的候选药物数量仍然较少，开发难度较大。
引用资料
［1］ ClinicalTrial．gov
［2］ YOUNOSSI． 2015． Global Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease—Meta［1］Analytic Assessment of Prevalence， Incidence， and Outcomes．
［3］ 弗若斯特沙利文． 2021． NAFLD／NASH临床需求尚待满足．
END
原文标题 : 盘点 | NAFLD/NASH全球在研药物进展
