研究人员对神经退行性疾病中的一个主要基因进行了深入研究，与神经退行性疾病相关的新遗传元素可能为未来的治疗带来希望。
哈德逊阿尔法生物技术研究所
1月16日消息
哈德逊阿尔法生物技术研究所（HudsonAlpha Institute for Biotechnology）的研究人员，利用多种基因组技术，更好地理解了 MAPT （编码 tau 蛋白的基因）的表达，并确定了未来可能成为治疗靶点的新的调节区域。研究结果于近日发表在《美国人类遗传学杂志》（American Journal of Human Genetics）上。
研究于2024年1月16日发表在《American Journal of Human Genetics》（最新影响因子：9.8）杂志上
在我们的脑细胞中，存在一种称为微管的管状结构的“高速公路”系统。它们赋予细胞结构，并帮助将营养物质和其他重要物质从神经细胞的某一部分运输到另一部分。Tau 蛋白是一种通常与这些微管结合的重要蛋白质。
Tau 蛋白的异常与许多脑部疾病有关，包括阿尔茨海默病。在阿尔茨海默病中，Tau 蛋白的形状发生变化，相互缠结，不再与微管结合。这种异常的 tau 蛋白破坏了神经元和其他脑细胞的相互功能和通信，导致阿尔茨海默病的一些症状。
多项研究表明，降低 tau 蛋白水平可以防止异常 tau 蛋白引起的典型损伤。哈德逊阿尔法生物技术研究所的教师研究员 Nick Cochran 博士和他的团队以及梅尔斯实验室致力于更深入地了解 tau 蛋白及其基因表达，以期发现出了什么问题以及如何最好地预防或逆转它。
“我们对人类基因组了解越多，涉及健康和疾病状态的遗传元素就越多，” Cochran 说，“编码遗传变异不再是理解遗传学在疾病病理学中作用的唯一焦点。被称为顺式调控元件（Cis-regulatory elements，CREs）的 DNA 片段，以及负责打开和关闭基因的转录因子和其他元件，都对人类疾病具有重大影响。深入研究基因调控将使我们更全面地了解基因变异如何导致疾病风险，使我们能够更好地了解和解决这些疾病所涉及的问题。”
“这是对 MAPT 表达的非常深入的分析，”该研究的第一作者、博士后研究员 Bri Rogers 说，“我们从单细胞水平上将基因表达和 DNA 可及性数据与培养的神经元和脑组织结合起来。一旦我们确定了有趣的潜在调控元件，我们就使用多种正交方法（orthogonal approaches）来确认它们调节 MAPT 的表达。”
Bri Rogers 博士
通过这些详尽的研究，研究小组确定了 97 个候选的调控元件，它们控制着 MAPT 的表达。他们主要关注调控 MAPT 的非编码顺式调控元件，其中一些来自附近区域，另一些来自远距离区域。研究人员使用 CRISPRi 技术证实了指定的元件是否调控 MAPT。
“这些发现令人兴奋，因为我们发现的许多元件与 MAPT 相距甚远，这些调控区域内的变异以前与 MAPT 无关，” Rogers 说，“将这些调控元件与 MAPT 联系起来，确实帮助我们了解了这些区域变异可能产生的潜在后果。”
研究小组还发现了一些有趣的稀有变异存在于一些 MAPT 调控元件中，但这些稀有变异似乎以保护而不是有害的方式起作用。这些变异存在于没有阿尔茨海默病的人中，而在患有阿尔茨海默病的人中则被耗尽。Cochran 和他的团队推测，这些变异会破坏增强子元件，从而降低 MAPT 的表达，并保护神经退行性疾病。
“值得注意的是，当涉及到对疾病风险的影响时，稀有遗传变异既可以是有害的，也可以是保护性的，” Cochran 说，“虽然分析罕见的非编码变异对疾病风险的影响仍处于早期阶段，但这可能是许多发现中的第一个，这类遗传变异将被证明是重要的。”
这项研究提供了对 MAPT 周围遗传变异如何增加疾病风险的更好理解。通过识别与调节区域结合的转录因子，未来的研究可以揭示阿尔茨海默病和其他 tau 蛋白病的新治疗靶点。
创立于2008年的哈德逊阿尔法生物技术研究所
参考文献
Source：HudsonAlpha Institute for Biotechnology
HudsonAlpha researchers conduct in-depth characterization of a major gene involved in neurodegenerative diseases
Reference：
Rogers, B.B., et al., Neuronal MAPT expression is mediated by long-range interactions with cis-regulatory elements. American Journal of Human Genetics, 2024, ISSN 0002-9297, https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2023.12.015.
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原文标题 : 研究人员对涉及神经退行性疾病的主要基因进行了深入的特性分析
