关注小药说药，一起成长！
前言
免疫疗法已经彻底改变了晚期恶性肿瘤患者的治疗方式。免疫检查点抑制剂（ICI）通过负性调节T细胞的免疫检查点蛋白，如细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（CTLA－4）、程序性细胞死亡受体1（PD－1）和程序性细胞死亡配体1（PD－L1），从而实现免疫激活和抗肿瘤反应。
ICIs目前已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗多种实体和血液系统恶性肿瘤。然而，ICIs也与免疫激活相关的广泛的自身免疫和自身炎症不良事件有关，称为免疫相关不良事件（irAE）。它们可能是非常严重和永久性的，严重损害生活质量，通过剂量限制效应影响治疗效果，甚至导致死亡。irAE可能发生在任何器官系统中，89％接受CTLA－4抑制剂治疗的患者、74％接受PD－1／PD－L1抑制剂治疗和90％接受联合治疗的患者都会受到irAE的影响。
到目前为止，中重度irAE的治疗大多是经验性的，全身皮质类固醇作为一线治疗，免疫调节剂采用原发性自身免疫性疾病中基于免疫的方法作为二线治疗。尽管对急性irAE有效，但长期皮质类固醇使用具有显著的全身毒性。Janus激酶（JAK）／信号转导子和转录激活子（STAT），Bruton酪氨酸激酶（BTK），丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）－相互作用的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶1和2（MNK1／2）途径已被证明有助于原发性自身免疫性疾病和irAE的适应性和先天性免疫反应。因此，针对这些激酶途径代表了一种潜在的治疗策略，用于管理ICI诱导的毒性。
irAE的组织病理学和生物学基础
对不同受累器官系统的特定组织病理学观察表明，irAE是由不同的免疫致病机制触发的。在组织病理学上，涉及皮肤（如斑丘疹）、中枢神经系统、肾脏、胃肠道和肌肉骨骼系统的irAE都可以看到以淋巴细胞为主的浸润。这些以淋巴细胞为主的组织病理学变化显示TNF－α、IL－6、IL－17和／或整合素上调，它们刺激的信号通路可能参与这些irAE的发病机制和病程。
第二种组织病理学模式包括先天免疫细胞和淋巴细胞的混合浸润。这些可见于皮肤（如苔藓和银屑病样）、肝、肺、心脏、肾、和胃肠道。这种组织学变化表明，TNF－α、IL－1、IL－6、IL－12／IL－23和JAK–STAT信号可能参与了它们的发展。自身抗体介导的毒性包括肾脏、风湿性、皮肤（如大疱性类天疱疮）、中枢神经系统性的irAE， JAK–STAT和BTK信号可能与它们的发病机制有关。对这些特定组织学发现的认识进一步支持了针对irAE管理方法的研究。由于这些可溶性因子刺激常见的下游信号激酶，因此靶向这些激酶可能比阻断任何单个因子更有效。
靶向irAE中的特定细胞因子和免疫细胞
细胞因子和免疫细胞亚群被认为是irAE的预测性生物标记物和／或早期标记物，也在原发性自身免疫性疾病和癌症进展的发病机制中发挥作用。因此，在接受ICI治疗的患者中，这些元素的靶向可能改善IRAE的临床活动。
IL－1
IL－1在急性炎症阶段起重要作用。肿瘤微环境中富含IL－1β，它刺激肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、骨髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤细胞中PD－L1的表达，从而促进肿瘤进展。在黑色素瘤的临床前模型中，抑制IL－1α信号通过消除MDSC提高ICI活性，目前，正在肺癌中进行联合IL－1抑制和检查点阻断试验（NCT03968419和NCT03631199）。
Anakina是一种重组IL－1受体拮抗剂，被批准用于治疗类风湿性关节炎和各种自身炎症性疾病。除了治疗自身炎症外，rilonacept（抗IL－1α和IL－1β）和canakinumab（抗IL－1β）分别被批准用于复发性心包炎和Still’s病。尽管IL－1β与irAE的发病机制有关，但其免疫相关毒性的治疗靶向性作用仍有待研究。
IL－6
IL－6是一种参与炎症的多功能细胞因子。它通过多种机制促进肿瘤生长、侵袭和转移，包括致癌前馈信号环、抑制树突状细胞活化／成熟以及增加MDSC存活率。
Tocilizumab和siltuximab是分别针对IL－6受体和IL－6的单克隆抗体。Tocilizumab被批准用于类风湿性关节炎、巨细胞动脉炎和CAR－T细胞诱导的细胞因子释放综合征，而silkuximab被批准用于Castleman病。靶向IL－6被认为是治疗急性期严重irAE的一种方法。在一项回顾性研究中，Tocilizumab导致79．4％的患者irAE的临床改善。因此，IL－6阻断被认为是类固醇难治性irAE的替代疗法。
IL－12和IL－23
IL－12和IL－23在调节组织炎症方面也有重要作用，包括肿瘤微环境。在肿瘤微环境中，IL－23发挥促癌活性，尤其是通过IL－23受体依赖性STAT3激活免疫抑制性肿瘤浸润调节性T细胞（Treg）。STAT3还降低肿瘤微环境中髓系细胞中IL－12／p35的基因表达，从而抑制IL－12介导的抗癌免疫，进一步促进肿瘤进展。
Ustekinumab是一种针对IL－12和IL－23共有的p40亚单位的全人单克隆抗体。它被批准用于治疗斑块性银屑病、银屑病性关节炎和炎症性肠病（IBD），并被推荐为有恶性肿瘤病史的银屑病患者的一线治疗。针对IL－23α亚单位的Guselkumab也被批准用于斑块型银屑病和银屑病关节炎患者。ustekinumab和guselkumab在银屑病样irAE中的应用具有显著改善，并保持了抗肿瘤疗效。此外，靶向IL－12／23炎症途径也被认为是严重或难治性免疫相关关节炎的治疗选择。
IL－17
IL－17是一种促炎细胞因子，主要由辅助性T细胞产生。IL－17对宿主防御各种传染病和多种自身免疫疾病（包括银屑病、类风湿性关节炎和IBD）的发病机制至关重要。此外，IL－17与ICI相关的银屑病样皮炎、肺炎、心肌炎的发生有关。
到目前为止，已有三例在irAE中使用抗IL－17A单克隆抗体secukinumab的病例报告。所有三名患者均成功治疗了银屑病样皮肤毒性，以及一例ICI相关性结肠炎。尽管其中两名患者对ICI治疗仍有反应，但第三名患者的抗肿瘤疗效丧失。因此，抑制IL－17会破坏肿瘤微环境中其原癌效应和抗肿瘤效应之间的平衡，这可能会影响ICIs的活性。尽管如此，IL－17抑制也被证明能增加ICI敏感性。
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM－CSF）
GM－CSF是一种造血生长因子，可触发来自造血祖细胞的中性粒细胞、巨噬细胞／单核细胞和髓源性树突状细胞的增殖和分化。此外，GM－CSF可以增强树突状细胞抗原提呈活性，增强淋巴细胞抗肿瘤功能。
Sargramostim是GM－CSF的一种合成形式，FDA批准其用于骨髓移植、放射治疗中的骨髓刺激，以及与几种白血病的治疗联合使用。有趣的是，在一项针对无法切除的III期或IV期黑色素瘤患者的II期临床试验中，与单独使用ipilimumab相比，向ipilimumab中添加Sargramostim与较低的毒性相关，尤其是胃肠道和肺部的病毒，以及更长的总生存期。这表明预防性GM－CSF有可能降低ipilimumab的毒性。然而，尚未研究GM－CSF在治疗活动性胃肠道或肺部irAE中的作用，目前正在评估GM－CSF改善其他治疗方案疗效和／或降低毒性的潜力（NCT04703426）。
B细胞靶向治疗
B细胞可能在irAE的发病机制中发挥作用，即通过自身抗体产生、抗原递呈、T细胞活化和细胞因子释放。
使用rituximab成功靶向B细胞已被报道用于免疫相关重症肌无力、脑炎、肾血管炎和大疱性类天疱疮。重要的是，B细胞缺失或缺失并不妨碍PD－1抑制剂在小鼠癌症模型中的抗肿瘤效果。在一项先导试验和一系列严重预处理的晚期黑色素瘤患者中，抗CD20治疗带来了临床益处。目前，rituximab联合免疫检查点抑制治疗晚期黑色素瘤的临床试验正在进行中（NCT03719131）。
其他潜在靶标
抑制α4整合素可减少T细胞的粘附、附着以及跨越血脑屏障（α4β1）和血肠屏障（α4β7），从而降低炎症发生。Vedolizumab是一种被批准用于治疗难治性IBD的抗α4β7整合素抗体，已成功用于类固醇依赖性或类固醇难治性ICI相关结肠炎。此外据报道，α4整合素阻断剂natalizumab也被ICI相关脑炎。其他可能治疗irAE的策略还包括IgE抑制、CTLA－4激动剂和IL－2调节。
JAK－STAT抑制
JAK和STAT蛋白家族在细胞中发挥着复杂而重要的作用，介导多种细胞因子的下游信号传导，从而产生不同的生理效应。因此，某些JAK和STAT有利于肿瘤的发生，而其他JAK和STAT则与有效的抗肿瘤反应有关。
JAK–STAT通路与适应性和先天性免疫反应有关。JAK–STAT抑制剂已被批准用于治疗作为irAE原型的原发性自身免疫性疾病：ruxolitinib和baricitinib（JAK1和JAK2）、tofacitinib和peficitinib（JAK1和JAK3）、upadacitinib和oclacitinib（JAK1）以及fedratinib（JAK2）。
JAK–STAT由许多预测irAE的细胞因子的信号传导诱导，如IL－6、IL－12、IL－23和IL－17。这些因子可能是单独或共同通过JAK–STAT信号通路引起对淋巴细胞驱动或混合驱动的irAE。最近有使用JAK–STAT抑制剂治疗irAE的病例报告，但尚未发表大型研究。在5例难治性免疫相关结肠炎患者中报道了使用tofacitinib进行JAK1／3直接抑制，其中4名患者在使用tofacitinib之前生物制剂治疗失败。使用tofacitinib后在几天内出现临床反应，大多数患者的反应持续时间较长。因此，需要进行更多的长期研究，以了解tofacitinib对抗肿瘤免疫监测的临床影响。此外，tofacitinib还诱导了两名ICI相关心肌炎患者和一名ICI相关关节炎患者的irAE临床缓解，这些患者起效迅速，反应持久。这些临床研究结果也支持在免疫相关结肠炎、心肌炎和关节炎的治疗中进一步考虑使用JAK抑制剂。
JAK抑制剂的其他益处还包括可以口服，以及在数天到数周内迅速起效。关于JAK抑制剂的毒性，胃肠道穿孔、骨髓抑制、血栓形成、心脏传导延迟和感染，已有报道。在irAE中使用JAK抑制剂时，需要评估这些潜在不良事件的风险。
BTK抑制
BTK是一种非受体激酶，在造血细胞中高表达。它在B细胞受体（BCR）信号传导中起核心作用，是B细胞成熟、分化、增殖、抗原提呈和存活所必需的。BTK还参与多种髓系细胞群的Fc受体信号传导，包括单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，它们是肿瘤微环境的重要组成部分。
BTK抑制剂可能对以B细胞活化为特征的自身免疫性疾病有效。Ibrutinib是第一代相对选择性的BTK抑制剂，已在自身免疫的临床前模型中证明了其有效性。选择性BTK抑制剂evobrutinib在类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的临床前模型中也有效，并在这些疾病以及复发性多发性硬化症进行临床开发。其他选择性BTK抑制剂正在类风湿性关节炎和／或多发性硬化症中进行研究（NCT04586023、NCT04544449、NCT02626026、NCT04411641、NCT04458051和NCT0441978）。
BTK在irAE中是一个潜在的治疗靶点，因为它需要产生许多预测irAE的细胞因子，并在原发性自身免疫性疾病的发病机制中起核心作用，同时还提供内在的抗肿瘤活性。在自身免疫性关节炎和银屑病的临床前模型中，BTK抑制已被证明能抑制IL－1β、IL－6、IL－12和IL－17的产生，并伴随疾病活动性的改善。这些细胞因子的减少可能会消除由淋巴细胞或混合细胞驱动的irAE。此外，鉴于其在类风湿性关节炎临床前模型中抑制B细胞活化和增殖的能力，靶向BTK通路可能有助于B细胞／抗体介导的irAE，如肌炎、肾炎、大疱性皮肤炎和脑炎。
关于BTK抑制剂的毒性，已知第一代BTK抑制剂Ibrutinib具有非靶向效应，因为它还阻断其他酪氨酸激酶，这种脱靶效应通常与皮疹、腹泻、出血、感染、心房颤动和高血压等不良事件有关。下一代BTK抑制剂（如acalabrutinib和tirabrutinib）提高了选择性，以提高疗效和降低毒性。事实上，在临床试验（NCT01578707、NCT02029443和NCT03053440）中，这些药物的不良事件发生率较低。此外，Ibrutinib通过抑制IL－2诱导激酶，将Th2细胞极化逆转为Th1表型，后者可能增强自身免疫。因此，在ICI－BTK抑制剂联合治疗的临床试验中，还需要更多的工作来评估irAE患者的风险和益处。
其它激酶抑制剂
MNK1／2－真核翻译起始因子4E（eIF4E）轴的异常激活通过选择性促进细胞增殖、存活和转移的mRNA的翻译，在肿瘤发生和癌症进展中发挥关键作用。磷酸化eIF4E是MAPK／ERK、MAPK／p38和PI3K／AKT／mTOR通路的汇合点，这些通路在各种恶性肿瘤中过度激活。MNKs及其效应子的活性还调节肿瘤微环境中的免疫反应，并通过MDSCs和促转移中性粒细胞的存活和肿瘤浸润来驱动原瘤微环境。
解除调控的MNK1／2信号与自身免疫和自身炎症疾病有关。MNK1／2也被I型和II型干扰素激活，并介导多种促炎细胞因子的表达，如IL－6、IL－17和TNF－α。在PD－1阻断剂中成功加入mTOR抑制剂，可以促进肿瘤患者同种异体移植耐受的维持和持续的抗肿瘤疗效。在抗PD－1－mTOR抑制剂联合治疗期间，黑色素瘤患者的活化和循环CD4＋和CD8＋T细胞频率、嗜酸性粒细胞计数以及与irAE相关的细胞因子／趋化因子水平（如IL－5、IL－17和CXCL10）恢复到基线水平。尽管将MNK1／2－eIF4E轴与ICI联合靶向具有直接抗癌作用和调节肿瘤微环境的潜力，但MNK1／2抑制对irAE和抗肿瘤作用的具体影响仍有待于确定。
小结
ICIs导致了癌症护理模式的转变，并改善了患者的预后，其代价是可能涉及多种器官的irAE。促炎细胞因子及其多种信号激酶，如JAK、BTK和MNK1／2，参与癌症、原发性自身免疫疾病和irAE的免疫反应。越来越多的证据支持使用针对这些细胞因子的单克隆抗体抑制剂作为潜在的类固醇替代治疗策略。
然而，肿瘤是异质性的，可能会分泌一种以上的可溶性细胞因子，激活下游激酶。激酶抑制剂可以消除多种细胞因子的下游信号，从而克服肿瘤异质性。因此，这可能代表了一种基于组织病理学、生物学和临床数据的治疗irAE的令人兴奋的新策略。
参考文献：
1． Potential therapies for immune－relatedadverse events associated with immune checkpoint inhibition： from monoclonalantibodies to kinase inhibition． J Immunother Cancer． 2022； 10（1）： e003551．
原文标题 : ICI免疫相关不良事件的潜在治疗方案
