肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的大多数。在全球范围内，肝癌是癌症相关死亡的第四大原因，在新发病例数量方面排名第六。肝癌的5年生存率仅为18％，是胰腺癌之后排名第二的致死性肿瘤。
近年来，肝细胞癌的临床治疗取得了显著的进展。SHARP是第一个为使用多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（RTKI）治疗肝癌奠定基础的临床试验。自SHARP以来，已经有五次成功的3期临床试验。
此外，PD1抑制剂nivolumab和pembrolizumab的第2阶段临床试验展现出良好的前景，并导致FDA的加速批准。最新的3期临床试验显示抗PD－L1抗体Atezolizumab和抗VEGF抗体bevacizumab（atezo／bev）作为一线的联合治疗强于sorafenib，具有优越的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），这是自SHARP以来首次实现这一目标的临床试验。因此，Atezo／bev目前已成为晚期HCC一线治疗的新标准，所有即将进行的临床试验都需要根据这一新基准进行测试。
晚期肝癌一线和二线的全身治疗
有几种治疗方法正试图追随atezo／bev的脚步：cabozantinib联合Atezolizumab（COSMIC－312；NCT03755791）；lenvatinib联合pembrolizumab，（LEAP－002；NCT03713593）；durvalumab联合抗CTLA－4抗体tremelimumab（HIMALAYA；NCT03298451）；nivolumab联合ipilimumab（CheckMate 9DW；NCT04039607）；抗PD－1抗体camrelizumab（SHR－1210）联合apatinib（NCT03764293）以及抗PD－1抗体tislelizumab的单一疗法（RATIONALE－301；NCT03412773）。
这些组合目前正在进行第3阶段临床试验，采用同样的类似设计：所有试验均为一线治疗，包括不能切除的HCC患者，即中期患者（BCLC B），以及晚期患者（BCLC C）。这里唯一的例外是CheckMate 9DW，它仅限于晚期HCC。至于主要终点， COSMIC－312、LEAP－002和camrelizumab＋apatinib试验根据RECIST 1．1使用PFS和OS，而HIMALAYA、CheckMate 9DW和Rational－301仅使用OS。值得一提的是，目前这些3期临床试验均未使用Atezo／bev作为对照，而是sorafenib或lenvatinib。
此外，还有一些联合治疗处于临床的早期阶段（1期或2期），值得注意的是，所有试验都包括一种检查点抑制剂。两项试验正在评估regorafenib和nivolumab的组合（NCT04170556和NCT04310709）。regorafenib也正在与pembrolizumab（NCT03347292）和tislelizumab（NCT04183088）进行联合治疗的临床试验，还有cabozantinib与pembrolizumab（NCT04442581）以及sitravatinib与tislelizumab（NCT03941873）。
中期肝癌的全身治疗
IMbrave 150试验纳入了不能切除的HCC患者，即BCLC B和C期，其中＞80％的患者为BCLC C期。由于BCLC B期患者的比例相当小（～15％），目前无法对该类型患者组的atezo／bev疗效进行最终评估，尤其是与经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗（目前的护理标准）的比较。
ABC－HCC（NCT04803994）是一项研究者发起的比较atezo／bev和TACE的大型3b期临床试验，它将准确地回答这个问题。此外，RENOTACE（NCT04777851）是另一个由大型研究者发起的3期临床试验，该试验将测试regorafenib联合nivolumab对比TACE的效果。这两种临床试验将为BCLC B期患者的全身治疗铺平道路。
然而，设计此类临床试验的挑战在于它们比较的是两种不同的治疗方式。因此，ABC－HCC试验采用了一种新的主要终点，即测量研究者因治疗失败而停止治疗（atezo／bev或TACE）的时间。相比之下，RENOTACE在这方面更为保守，使用了PFS。在未来的几年中，其他针对中期肝癌与TACE比较的临床试验肯定会跟进。
治疗中期肝癌的另一种可能是在TACE中增加全身治疗。目前有三个3期试验正在进行中。LEAP－012正在测试在TACE中添加lenvatinib和pembrolizumab（NCT04246177），EMERALD－1试验在TACE中添加durvalumab或durvalumab加bevacizumab（NCT03778957），以及CheckMate 74W试验在TACE中添加nivolumab或nivolumab加ipilimumab（NCT04340193），所有这些试验均与TACE单独进行比较。
辅助治疗
到目前为止，在治疗性肝切除术或消融术后的辅助治疗中，还没有一种全身治疗被证明是有益的。STORM试验未能证明sorafenib在这方面的益处。
目前正在进行的四项3期试验正在探索新的方法：CheckMate 9DX试验正在测试使用nivolumab的辅助治疗（NCT03383458）；KEYNOTE－937试验测试使用pembrolizumab的辅助治疗（NCT03867084），IMbrave050试验测试atezolizumab和贝伐单抗辅助治疗（NCT04102098），以及EMERALD－2试验测试durvalumab加或不加贝伐单抗的辅助治疗（NCT03847428）。
新辅助治疗
目前没有成熟的数据支持在手术或局部治疗前使用全身性药物。然而，评估新辅助治疗的早期临床试验正在进行中。NIVOLEP试验正在评估电穿孔消融前后nivolumab治疗的疗效（NCT03630640）；CaboNivo试验正在评估局部晚期／临界可切除HCC肝切除术前联合cabozantinib和nivolumab的安全性（NCT03299946）。
还有即将开展的测试pembrolizumab在治疗性消融或切除前后的疗效（NCT03337841）；PLENTY202001试验正在测试肝移植前lenvatinib和pembrolizumab联合治疗的疗效（NCT04425226）。
总之，新辅助治疗是全身治疗的一个未知领域，这些新概念中的哪一个将最终实现还有待观察。
细胞治疗和基因治疗
HCC的细胞和基因治的大多数仍处于临床前或临床早期阶段。此类免疫疗法包括嵌合抗原受体（CAR）－T细胞、异基因NK细胞和溶瘤病毒。
目前，有六项已登记的针对Glypican 3（GPC3）的CAR－T细胞的1期临床研究（NCT04121273；NCT04506983；NCT03198546；NCT02905188；NCT03884751；NCT03980288）。有一项2期研究比较了iNKT细胞治疗加TACE与单纯TACE治疗比较的效果（NCT04011033）。
类似地，FT500（一种异基因NK细胞系）和FATE－NK100（一种供体来源的NK细胞）正在包括HCC在内的各种癌症适应症中进行1期试验（NCT03319459；NCT04106167；NCT03841110）。在TRAVERSE 2b期试验中，溶瘤病毒pexastimogene devacirepvec（Pexa Vec）作为二线单药治疗晚期肝癌失败后，目前正在与nivolumab联合进行1／2a期试验（NCT03071094）。然而，PHOCUS的3期试验（NCT02562755）研究了PexaVec和sorafenib的组合，由于在中期分析中明显缺乏临床益处，被提前终止。这也突出提示了新免疫治疗方法在HCC治疗中的风险。
小结
近年来，肝癌的全身治疗取得了相当大的进展，未来几年将看到大量来自3期临床试验的数据，这些数据很有可能给HCC的临床治疗带来深刻的变化。
到目前为止，atezo／bev是第一种也是唯一一种对肝癌有疗效的免疫疗法。而且此类药物不再局限于晚期HCC，而是囊括了疾病的早期阶段。此外，其它的免疫治疗方法，如CAR－T或CAR－NK细胞，现已进入临床开发阶段，并可能进一步扩大对HCC的治疗范围。
总之，目前HCC的肿瘤免疫治疗的前景非常看好。肿瘤免疫疗法现在在肝癌的治疗中占有一席之地，而且它的覆盖范围可能会继续扩大。在未来几年，临床试验将提供大量令人振奋的数据，有望为肝癌患者提供更好的治疗选择和预后改善。
参考文献：
1． The Current Landscape of Clinical Trials forSystemic Treatment of HCC． Cancers （Basel）． 2021 Apr； 13（8）： 1962．
