乳腺癌已取代肺癌，成为全球第一大癌症，严重威胁着女性生命健康。抗HER2治疗是HER2阳性乳腺癌患者的治疗基石，当前，如何克服耐药问题已成为研究者探索的重点。一项乐普生物的新型抗HER2抗体药物偶联物（ADC）MRG002治疗HER2阳性晚期实体瘤的多中心、开放标签、剂量递增和扩大的I期研究正在如火如荼地开展。吉林大学第一医院吕铮副主任医师、贾琳主治医师收治的一例多线治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，经MRG002治疗仅2周期，肝转移灶从由15．97 mm缩小至10．01 mm，评估为部分缓解（PR）。治疗期间患者耐受性好。
病例简介
初诊情况：绝经后女性，6年前因“乳腺癌”行右乳腺癌改良根治术，术后病理：（右侧乳腺）浸润性导管癌III级，肿块大小3．5 cm＊3 cm＊2．5 cm，乳头及各象限未见癌，乳腺旁淋巴结见转移癌（6／15）。免疫组化：ER（－）、PR（－）、HER2（3＋）、Ki67（＋60％）。术后诊断为右侧乳腺浸润性导管癌IV期。患者经6线治疗且使用过拉帕替尼、T－DM1等药物，目前无有效的治疗方案。
表1 患者的治疗经过
入组情况
综合评估患者，ECOG评分为1分，具有符合RECIST v1．1定义的可测量病灶，并符合所有入组标准，于2021．4．20签署知情同意书，2021．5．10入组接受MRG002治疗。患者基线期多发转移（肺转移、肝转移），2021．6．21治疗第2周期时进行了第1次影像学评估，发现肝转移灶由15．97 mm缩小至10．01 mm（图1）。评估为PR。同时患者治疗期间耐受性好，不良反应多为1级。
图1 肝转移灶的变化（左为基线肝转移灶15．97 mm，右为MRG002治疗2周后，肝转移灶缩小为10．01 mm）
MRG002未来可期
乳腺癌已取代肺癌，成为全球第一大癌症，严重威胁着女性生命健康。其中，HER2阳性乳腺癌占比约为20％～25％。曲妥珠单抗的问世显著改善了这部分患者的预后，随着患者生存期的延长、靶向治疗的广泛应用，耐药已成为临床亟待解决的重点问题。早在100多年前，著名的德国科学家、诺贝尔生理学或医学奖获得者Paul Ehrlich就提出了“魔术子弹”（magic bullet）的概念，随着生物技术水平的发展，单克隆抗体研发的不断突破，以ADC为代表的“魔术子弹”带来了肿瘤治疗领域的新希望，也成为了国内外抗体药物研发的新热门。
这项多中心、开放标签、剂量递增和扩大的I期临床研究旨在探索MRG002治疗HER2阳性晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、有效性和药代动力学特征。7月2～3日，2021年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO?? 2021 China（BOA）上公布了研究的初步结果，MRG002安全性良好，16例可评估疗效的乳腺癌患者客观缓解率（ORR）高达50．0％，疾病控制率（DCR）高达81．3％。振奋人心的数据再次证实了ADC药物的临床应用前景。
当前，对于HER2阳性晚期乳腺癌，国内外多个指南推荐的标准一线治疗方案为曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗，二线治疗有乳腺癌领域首个ADC类药物T－DM1、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吡咯替尼等，三线治疗尚未达成共识，多个ADC类药物正在积极探索布局。回首本例乳腺癌患者的诊疗经过，首先，患者在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T－DM1、吡咯替尼多个抗HER2靶向治疗、化疗、放疗等多线治疗后疾病进展，纳入临床研究，予MRG002治疗2个周期即观察到了肝转移灶的明显缩小，疗效评价为PR。MRG002在T－DM1经治HER2阳性晚期乳腺癌患者中仍然有效，彰显了MRG002强大的抗肿瘤疗效，这与其独特的结构和创新的作用机制相关。MRG002由糖修饰曲妥珠单抗通过可酶切vc连接子与MMAE偶联而成，高亲和力的曲妥珠单抗可与肿瘤细胞表面HER2抗原特异性结合，内化并释放细胞毒有效载荷MMAE，有效抑制微管蛋白聚合，从而干扰有丝分裂等微管相关功能，发挥杀伤肿瘤细胞的作用。放眼当下乳腺癌抗HER2治疗研究进展，MRG002对于T－DM1经治患者依然具有良好的抗肿瘤活性，类似的结果仅在DS－8201相关研究中可见。第二，患者在治疗过程中不良反应可控。MRG002创新的经修饰曲妥珠单抗在Fc区具有选择性的较高岩藻糖基化水平，导致Fc与效应免疫细胞结合减少，尽可能避免了MRG002对免疫细胞的潜在杀伤作用，保护了患者的免疫功能。随着随访时间的延长，研究者将进一步观察MRG002的疗效和安全性。
目前，这项MRG002治疗HER2阳性晚期实体瘤患者的多中心、开放标签、剂量递增和扩大的I期临床研究仍在积极开展，可喜的是，题为“FIH Phase I dose escalation and expansion study of anti－HER2 ADC MRG002 in patients with HER2 positive solid tumors”的研究摘要成功被欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2021年会收录，而MRG002治疗HER2低表达局部晚期或转移性乳腺癌的临床研究也在布局。期待更多研究结果的发布，为这部分患者带来新希望！
（病例提供和全文审校：吉林大学第一医院贾琳主治医师、吕铮副主任医师）
作者：动脉网
