治疗渗透率仅1％，获证前期获资本热捧
除了患病人群庞大外，二尖瓣市场的另一大特点是疾病治疗的渗透率不足。由于缺乏有效的治疗方法和商业化产品，以及二尖瓣本身的特性造成的高手术风险，2019年，全球仅不到1％的二尖瓣反流患者接受了手术治疗。
经导管二尖瓣治疗或许可以改写二尖瓣疾病渗透率不足的现状。经导管二尖瓣修复（Transcatheter Mitral Valve Repair，TMVR）是一种基于导管的技术通过不涉及开胸手术的介入手术修复二尖瓣。二尖瓣置换（Transcatheter Mitral ValveImplant，TMVI）则是指不通过开胸手术的介入手术植入新的二尖瓣。经导管二尖瓣修复或置换已经成为两种治疗不可进行手术或手术风险高的严重MR患者潜在的替代治疗方案。
规模庞大但渗透不足的二尖瓣市场现实出巨大的增长潜力，根据弗若斯特沙利文的预计，随着二尖瓣修复和置换的市场需求不断增加以及创新性的二尖瓣介入技术，预计到2030年，全球的二尖瓣介入市场规模将达到174亿美元（约人民币1170亿元），最终将增加到全球TAVR市场的三到四倍。
随着技术不断更新迭代，一个明显的趋势是那些能够解决这些临床局限的产品将最大程度受益于二尖瓣广大但尚未被满足的医疗临床需求。这也是为什么投资机构都愿意押注经导管二尖瓣产品。
而融资频繁发生在2020年下半年到2021年这段时间则是因为这个时期正是经导管二尖瓣获证前的关口。雅培的二尖瓣修复产品在FDA获批了7年后，终于在2020年6月获得国家药监局批准上市。下半年后国内多家企业在经导管二尖瓣临床试验方面也取得了不小的进展。
有业内人士预计，二尖瓣的市场将是TAVR市场的三倍这一估算在中国市场其实算被低估了。因为中国的主动脉瓣膜疾病发病率其实低于国外，但是二尖瓣疾病的发病率很高。所以我们预测未来二尖瓣市场肯定是大于TAVR市场数倍。
FDA仅批准一款产品，二尖瓣产品仍处早期
二尖瓣领域庞大的市场潜力吸引了雅培、爱德华生命科学、美敦力、微创医疗、蓝帆医疗等一众医疗器械巨头，同时这个领域还有无数创业公司聚集。但到今天为止，有全球主要市场入场券在手的仅有雅培。
全球只有六款已获批的二尖瓣修复产品和一款获批上市的二尖瓣置换产品。只有雅培的缘对缘修复产品同时获得了FDA、中国药监局和CE认证。
全球介入二尖瓣产品商业化情况
二尖瓣领域产品开发较难，同时上市产品也较少，主要是因为二尖瓣的结构和位置决定了介入产品开发存在更高难度，产品设计和开发也还有诸多难点需突破。
首先是因为二尖瓣治疗具有复杂性。二尖瓣疾病的病因常常涉及无效瓣膜、其他心血管衰竭或心血管损坏的综合影响。因此，二尖瓣疾病的治疗更加复杂。
从二尖瓣的位置和结构上看，二尖瓣的位置（位于左心房和左心室之间）以及二尖瓣瓣环的增加了准备放置人工瓣膜的难度，并对输送系统的设计提出了更高的要求。与主动脉相比，二尖瓣受到较高的左心室收缩压，因而也更容易发生结构性的损伤，故需要提高耐用性。二尖瓣瓣环较大，在二尖瓣置换和修复中可能需要植入较大型的支架，但大型支架有可能带来阻塞左心室流出以及形成血栓等不利影响。因此在支架上也需要更好的设计。从形状上看，二尖瓣瓣环的马鞍形状增加了在尺寸和放置位置方面的挑战，因此可能导致在二尖瓣修复和置换手术中出现并发症增加的设备风险。
从解决这些问题的技术路线上看，TMVR和TMVI是两大主要方向。其中，TMVR按照技术原理可以分为下列几类：①经导管缘对缘二尖瓣修复术；②经导管二尖瓣环成形术，包括直接瓣环成形术和间接瓣环成形术；③经导管二尖瓣人工腱索植入；④心室瓣环重构术。目前二尖瓣修复手术已经趋向成熟，各类修复术的死亡率在1％左右，五年再手术率均在10％以下，复发率也在20％以下，安全性和有效性都达到了较高的标准。TMVI的风险更高。
目前全球主要的医疗巨头包括雅培、爱德华生命科学、美敦力采取的策略都是置换和修复产品同时布局。
未来市场上将会以置换产品为主还是修复产品为主，一位投资人表示：“我们倾向于认为未来依然是修复是主流，主要原因是我们从心外科的手术上看，修复手术的比例远高于置换。修复高于置换是因为二尖瓣所处的位置太特殊了，整体血压也是全室最高的点，介入产品的固定和着陆难度也很高。”
从入路方式上看，二尖瓣修复和置换选择经心尖入路还是经股入路也是一大产品区分纬度。在经导管主动脉置换（TAVR）中，经股入路安全性更高，成为大部分患者的首选。但是在二尖瓣中，入路方式是选择经股还是经心尖还需要更多的临床数据验证。
对比来看，经股入路侵害性相对较低，但对于医生的操作技术水平要求很高，同时在产品设计上对于输送系统的要求也更高。经心尖入路，缩短了手术入路，手术时间大大缩小，医生学习曲线短、医生操作更直接、稳定。
为了在二尖瓣置换／修复领域有更大的突破，目前还有多款二尖瓣修复和置换产品正在开发中。
外资垄断且加大发力，国内企业如何突围
虽然经导管二尖瓣商业化晚于经导管主动脉瓣，但整个市场的竞争激烈程度丝毫不亚于主动脉瓣市场，个个厉兵秣马，来势汹汹。
国内主要在研二尖瓣产品
目前国内市场的有实力的参与者可以分为三类：一类是以雅培、爱德华生命科学为代表的全球医疗器械巨头；第二类是专注于二尖瓣领域的初创企业，例如捍宇医疗、纽脉医疗；第三类国内瓣膜领域的上市企业，例如微创心通、启明医疗、沛嘉医疗，这些企业在主动脉瓣领域已经取得商业化进展。
在这个刚刚起步的市场中，雅培和爱德华生命科学现阶段占据上风。雅培的MitraClip2008年上市，至今仍然是美国市场上唯一批准的经导管二尖瓣修复产品。MitraClip已成为雅培结构性心脏业务增长的主要动力。根据JP Morgan的数据，MitraClip在2019年带来了约6．9亿美元的销售额，到2020年应该会带来约6．7亿美元的收入。同时，雅培的整个结构性心脏业务在2019年实现了约14亿美元的收入。
在瓣膜领域依靠主动脉瓣膜取得成功的爱德华生命科学也没有忽视二尖瓣赛道，目前已经推出了经导管二尖瓣修复系统Pascal。在JP Morgan演讲中，爱德华董事长CEO毛赛麟（Michael Mussallem）强调了二尖瓣和三尖瓣的机会。在上个月公布公司2020年财报时，他预计，到2021年，全球经导管二尖瓣或三尖瓣治疗（TMTT）的总销售额将增加一倍左右。
二尖瓣领域新进的巨头还包括波士顿科学，2018年，波士顿科学以3．25亿美元收购了Millipede，后者产品用于二尖瓣反流微创手术介入治疗。
值得关注的另一类公司是国内的创业公司，例如捍宇医疗、纽脉医疗。国内的创业公司临床进展快速，有一定技术沉淀，执行力强，掌握了国内主要的临床专家资源，有望发展为瓣膜领域极具竞争力的公司。
捍宇医疗在3月19日完成了全球首个经心尖二尖瓣夹合器ValveClamp的上市前临床研究阶段最后一例病人的入组，产品预计或于明年上市。纽脉医疗的二尖瓣置换系统Mi－thos?在2021年2月3日正式进入注册临床研究。
但值得注意的是，目前国内的创业企业也有模仿雅培、爱德华生命科学的二尖瓣产品。雅培的MitraClip专利已经过期，国内企业仿制问题不大。但爱德华生命科学的PASCAL还在专利保护期，如果完全仿制，会存在潜在的IP风险。
第三类公司是在TAVR领域拥有商业化产品的公司，以微创心通、沛嘉医疗、启明医疗为主。
微创心通在二尖瓣市场方面的策略是自主研发和海外并购的结合，在海外合作方面，微创心通投资了4C Medical及ValCare，两家公司均专注于二尖瓣及三尖瓣医疗器械研发。4C Medical 开发的经导管二尖瓣置换系统，具有完全可重新捕获、可回收的特点。
沛嘉医疗在二尖瓣领域也有进展。2020年12月，沛嘉和HighLife签署经房间隔二尖瓣置换产品的许可和技术转让协议。根据此协议，Highlife将向沛嘉医疗授予其正在开发的TMVR专利产品的独占许可，沛嘉医疗有权在大中华区生产、开发和销售这些产品，HighLife开发的TMVR技术采用经房间隔入路治疗二尖瓣反流患者，目前正在三大洲20多个研究中心进行国际临床试验。在自主研发的产品方面，2020年12月4日，沛嘉成功开展二尖瓣修复产品的阶段性动物实验。该产品运用全新专利技术经房间隔治疗二尖瓣反流。
启明医疗在2020年5月同Opus Medical Therapies达成合作，共同开发、生产和销售经导管二尖瓣置换术及经导管三尖瓣置换术的产品。此外，德晋医疗和启明医疗同属于德诺医疗平台，德晋医疗在二尖瓣领域研发了二尖瓣经导管修复产品——MitralStitch?二尖瓣瓣膜修复系统。
现阶段，二尖瓣领域产品的临床数据还尚未公布，接下来，如何在产品上创新，满足临床需求，降低风险是二尖瓣领域主要的竞争点。
一定程度上看，随着TAVR领域格局已定，多家公司完成IPO，二尖瓣领域变得拥挤，行业内的关注度甚至已经开始外溢到三尖瓣领域。
三尖瓣反流（TR）指的是三尖瓣无法完全打开，导致心脏收缩期血液从右心室倒流到右心房得情况。2019年，全球三尖瓣反流患者人数达4960万，2015年至2019年的年复合增长率为2．1％，2019年，中国三尖瓣反流患者人数达到910万人，然而，由于针对三尖瓣疾病开发有效治疗方法的难度较高，且手术中挑战较多，迄今为止，欧洲仅有三种商业化的三尖瓣TTV修复产品，且该三种产品均未在美国或中国获得批准。
值得期待的是，二尖瓣和三尖瓣在结构上有些相似之处。右心室的几何形状及特征变化可直接影响三尖瓣反流，而二尖瓣反流在很大程度上受左心室的几何形状及特性影响。因此也有研究表明有可能将某些二尖瓣修复和治疗技术用于治疗三尖瓣疾病。
爱德华生命科学CEO毛赛麟（Michael Mussallem）认为：到2025年全球TMTT的市场规模将达到30亿美元，而且还会显著增长。毛赛麟认为，就患者人数而言，三尖瓣的市场规模将与二尖瓣的规模相当。
但是有业内人士表示，三尖瓣比起二尖瓣和主动脉瓣膜，关键在于三尖瓣的市场规模还有很大的不确定性。三尖瓣的发病率如果是由于严重末期心衰导致，那么随着主动脉瓣和二尖瓣市场的渐渐发展，三尖瓣领域的病人将会越来越少。所以它的市场未来不一定有二尖瓣和主动脉瓣这么广阔的想象空间。
尽管在二尖瓣、三尖瓣领域，还有很多可见的风险和挑战，它们都集中在技术方面，但对于技术难题，我们可以保持乐观。但正如克利夫兰所说： “在技术方面，我一直是一个乐于助人的乐观主义者。我从来不敢反对它，因为看起来，一批拥有足够风险资本的精明工程师几乎可以克服一切。”
作者：杨雪
