今天重温一篇2017年发表在《自然》(Nature)杂志上的一项研究,希望大家密切关注我们身体细胞的能量工厂--线粒体。
瑞士洛桑联邦理工学院2017年12月6日消息
阿尔茨海默病是世界范围内最常见的痴呆症和神经退行性疾病。该疾病的一个主要特征是大脑中毒性斑块的积累,这是由一种叫做β-淀粉样蛋白的异常聚集形成的。
目前还没有治愈阿尔茨海默病的方法,这种疾病给公共卫生体系带来沉重的负担。大多数疗法集中于降低淀粉样蛋白斑块形成,但是它们都是没有效果的。因此,科学家们如今正在寻找替代性的治疗策略,其中之一就是将阿尔茨海默病视为一种代谢疾病。
按照这一思路,Johan Auwerx在瑞士洛桑联邦理工学院(?cole polytechnique fédérale de Lausanne,EPFL)的实验室对线粒体进行了研究,线粒体是细胞产生能量的动力源,因此在新陈代谢中起着重要作用。他们以蠕虫和小鼠为模型,发现增强线粒体功能可以抵御一种特殊形式的蛋白质压力,不仅能保护自己,还能减少淀粉样斑块的形成。
在正常的衰老和与年龄相关的疾病(例如阿尔茨海默病)中,细胞面临越来越多的损害,并且难以保护和替代功能异常的线粒体。由于线粒体为脑细胞提供能量,因此在阿尔茨海默病中不受保护的线粒体会损害脑部,多年来会引起诸如记忆力减退等症状。
科学家们确定了控制线粒体质量的两种机制:第一,“线粒体未折叠蛋白反应”(UPRmt),它可以保护线粒体免受应激刺激。第二,线粒体自噬,一种回收有缺陷线粒体的过程。这两种机制都是延缓或防止疾病期间线粒体过度损伤的关键。
尽管我们早就知道阿尔茨海默病患者大脑中的线粒体功能异常,但这是第一个证据表明他们实际上是在尝试通过提高质量控制途径来抗击这种疾病。该论文的第一作者Vincenzo Sorrentino说:“线粒体的这些防御和循环途径在生物中至关重要,从线虫到人类。所以我们决定在药理上激活它们。”
该团队首先测试了公认的化合物,例如抗生素强力霉素和维生素烟酰胺核糖(NR),它们可以在阿尔茨海默病的蠕虫模型(秀丽隐杆线虫)中打开UPRmt和线粒体自噬防御系统。与未处理的蠕虫相比,接触该药物的蠕虫的健康、性能和寿命显着提高。在治疗的动物中,斑块形成也显着减少。
最重要的是,当科学家们用同样的药物在培养的人类神经细胞中打开同样的线粒体防御通路时,他们观察到类似的改善。
这些令人鼓舞的结果促使研究人员在阿尔茨海默病的小鼠模型中测试NR。就像秀丽隐杆线虫一样,小鼠的线粒体功能有了显著改善,淀粉样斑块的数量也减少了。但最重要的是,科学家们观察到小鼠的认知功能惊人地正常化。从临床的角度来看,这具有巨大的意义。
使用NAD +加强型烟酰胺核糖苷(NR)治疗前后,阿尔茨海默病小鼠(APP / PSEN1型)的全脑半球切片。NR治疗10周后,APP / PSEN1小鼠大脑中的β淀粉样斑块含量,通过硫黄素S呈绿色清晰可见,并与疾病期间的脑损伤相关。左图为治疗前,右图为治疗后。
根据Johan Auwerx的说法,通过线粒体来解决阿尔茨海默病会有很大的不同。“到目前为止,阿尔茨海默病被认为主要是淀粉样斑块在大脑中积累的结果,”他说,“我们已经证明,恢复线粒体健康可以减少斑块的形成,但最重要的是,它还可以改善大脑功能,这是所有阿尔茨海默病研究人员和患者的最终目标。”
该策略提供了一种新的治疗方法来减缓阿尔茨海默病的神经退行性变,甚至可能减缓其他疾病如帕金森病的进展,帕金森病也具有严重的线粒体和代谢缺陷。
这种方法还需要在人类患者身上进行测试。Vincenzo Sorrentino说:“通过以线粒体为靶点,NR和其他刺激它们的‘防御和循环’系统的分子可能会成功,而许多药物,大多数旨在减少淀粉样斑块的形成,都失败了。”
研究于2017年12月6日发表在《Nature》(最新影响因子:42．778)杂志上
参考来源
Source:?cole polytechnique fédérale de Lausanne
Healthy Mitochondria Could Stop Alzheimer’s
Reference:
Sorrentino, V．, Romani, M．, Mouchiroud, L． et al． Enhancing mitochondrial proteostasis reduces amyloid-β proteotoxicity． Nature 552, 187–193 (2017)．
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