7月1日，Carmine Therapeutics （博泌生物）宣布与武田签署一项研究合作协议，利用Carmine Therapeutics的REGENT 技术（基于红细胞外囊泡）发现、开发和商业推广治疗两种罕见病的变革性非病毒基因疗法。
根据协议条款，Carmine Therapeutics将获得预付款，作为研究资金支持，并可获得总额超过9亿美元的分期付款以及分级版税。完成临床前验证研究后，武田可优先选择获得项目授权，并将负责临床开发和商业推广。此外，武田还提供了500万美元的可转换贷款，支持Carmine Therapeutics新的REGENT平台的开发。
2019年才刚成立的Carmine Therapeutics是一家美国模式的初创企业。虽然成立时间不长，但其主创团队在核心技术上已经进行了多年的探索。
效仿国外成熟模式进行科研转化
Carmine的核心技术创始人主要有两位，史家海博士和黎月明博士夫妇。
2010年史家海在Harvey Lodish实验室求学期间，就已经开始从事红细胞相关的研究。他开发合成红细胞作为体内蛋白质药物载体。这项研究成果实现合成红细胞疗法从0到1的突破，也成为了Harvey Lodish后来创立Rubius Therapeutics的根基之一。
Rubius是一家聚焦于合成红细胞疗法的生物医药企业，成立于2013年，在上市前完成了总计2.45亿美元的三轮融资，投资方Flagship Pioneering在Rubius的发展运营方面给予了充分的扶持。最终，Rubius也在2018年7月登陆纳斯达克，成功上市，市值近20亿美元。
“Rubius从融资到最终上市，Flagship Pioneering对其在融资到企业管理上全方位的帮助，在其中起到了关键性的作用。因此我们在成功开发合成红细胞外囊泡为体内核酸药物载体，再次实现从0到1的突破后，就开始在全世界寻找类似的资本合作。我们期待复制Rubius成功的模式。”史家海说。
在史家海寻找投资者的同时，Esco Ventures（艺斯高创投科技）的创始管理合伙人林向（XQ Lin）也刚好在寻找项目。艺斯高创投科技就是参照美国市场成熟的商业模式，推动亚太地区的科研转化。
“在过去几年分析的几百个项目里，我们看到了来自香港城市大学史家海研究团队的红细胞外囊泡技术有可能打造成为世界非常领先的药物输送平台，这也是为什么我们将其落地美国波士顿剑桥MIT商业化的原因之一。”林向前说。
林向前2009年毕业于美国沃顿商学院，2011年2月出任新加坡Esco集团总裁兼执行官，2014年主导组建了Esco Ventures并兼任执行合伙人，开始将自己积累的投资运营经验应用于Esco集团的发展中。2018年，Esco Ventures进一步聚焦自己的投资方向，设立Esco Ventures X，重点关注亚洲高发性疾病和美国罕见病，效仿海外创新药领域的研学产投模式，通过对高新技术回报收益率的评估判断来寻找最具有前景的技术发明人，后通过资本运作促进该技术的商业转化。
因此史家海和林向前一拍即合，Carmine成为了Esco Ventures深度孵化的重点项目之一。林向前出任Carmine的创始CEO，为企业的早期发展掌舵。
刚一成立，Carmine就获得了由Esco Ventures领投，联想之星跟投的340万美元种子轮融资。本次又与武田制药达成高达9亿美元的合作协议，还收获500万美元投资，Carmine在短短一年半中的发展也确实没让Esco Ventures失望。
突破性的RBCEVs载体
Carmine的核心技术聚焦于以RBCEV（红细胞外囊泡）为载体的递送技术。
目前在核酸药物领域中常用的递送载体，主要是AAV（腺相关病毒）和LNPs（脂质体纳米颗粒），还包括少量企业使用LV（慢病毒载体）、外泌体等作为递送载体。
AAV最初因为其免疫原性低，而且送入目标细胞中的DNA片段不会被整合到染色体上，而被认为是有开发价值的药物载体。但是随着研究发展的不断深入，更多在应用层面上的问题开始浮现。比如单链AAV的包装容量只有不超过5kb，双链更短；而且同种AAV在使用过一次后，机体会产生强烈的免疫反应，导致第二次注射同类药物后，会直接被免疫系统清除，无法起效。这些都制约了当下AAV载体药物的发展。
LNPs是目前核酸药物中应用最广的递送载体类型，2018年美国FDA批准的首款RNAi药物Onpattro用的就是LNPs载体。LNPs的安全性较高，载体容量和递送效率都可以满足目前药物对于药物载体的需求。但是目前LNPs的器官选择性还比较有限。主要的递送区域集中在肝脏，对其他组织和器官的递送效率相对要低一些。
Carmine选择的RBCEV几乎解决了目前所有应用于药物递送的载体遇到的问题。
从容量上看，RBCEV可以装载多达11kb的DNA片段，足够应对大多数应用场景。并且在Carmine进行的相关实验中，长达34．2kb的片段也可以实现递送，只是效率略低；除了DNA片段之外，mRNA、反义寡核苷酸、siRNA等其他核酸类型，都可以被顺利装载到RBCEVs中；红细胞自身没有细胞核和线粒体的特点，也保证了其分泌的RBCEVs中，本身含有的核酸量极少，形成天然的空白核酸运载载体。
与LNPs有限的器官选择性相比，RBCEVs可以递送到多种不同的器官组织，小鼠实验中，肺、肝脏、肾脏、骨组织、免疫细胞等递送效果都很明显。
而且Carmine用于生产RBCEVs的原材料主要是O型血捐献者的血液。这意味着原料量大易得，并且成本可控。
Carmine已经以RBCEVs为药物载体，构建了自己的REGENTTM技术平台。基于RBCEVs的特点，REGENT平台也有自己的四大优势，安全有效、成本可控、预先制备和多器官靶向性。
在实际的使用过程中，Carmine会从先从O型血捐献者的血液中分离红细胞，在体外诱导使其分泌RBCEVs，然后经过纯化得到高纯度的RBCEVs。需要运载的DNA、miRNA等经过Carmine专利的转染方法被装载到RBCEVs中，最终注射给患者，实现疾病治疗。
先期的小鼠实验已经证实，使用RBCEVs进行DNA、miRNA、mRNA，甚至CRISPR－CAS9系统的递送，都可以实现较高的递送效率，并且递送进细胞内的元件可以正常起效，对其下游靶基因，或目标片段行使自己的功能。
从罕见病入手构建产品管线
Carmine目前将自己的公司总部落地在美国波士顿，团队规模十几人，预计会在2020年增加到二十几人。虽然项目还在比较早期，但是Carmine已经开始在波士顿安排了一些资源，开始进行CMC方面的布局。
下一步的管线方向上，Carmine主要会聚焦于罕见病药物的研发。这一选择主要是因为Carmine目前主要考虑在美国推进产品进程，而美国罕见病药物的审批流程能让Carmine的产品更快的走上临床。
“也有人建议过我们，可以考虑在中国开展研究者发起的临床试验为早期研发提供依据。但是我们目前的路线考虑，可能更多的聚焦于我们自己的发展，先做出好的产品。后续根据我们产品研发的情况，再制定具体的临床研发计划。”林向前说。
对于目前多款上市的罕见病药物卖出天价，林向前也表达了自己的看法：“相比较基于病毒载体技术的基因疗法，Carmine的技术平台可以获得更好的成本控制。”
作为世界排名前二十的制药企业，武田制药多年以来一直关注罕见病领域，旗下有治疗克罗恩病的维多珠单抗、治疗多发性骨髓瘤的万珂等多款罕见病领域的重磅药物。收购另一家知名罕见病药企巨头夏尔之后，武田制药在罕见病治疗领域成为颇有建树的国际药企巨头，愿意花重金与位于美国波士顿剑桥的Carmine合作，足见其对于Carmine技术水平的认可。并且武田制药本次的合作只是Carmine发展的一个开端。还有多家药企正在与Carmine沟通，希望能与Carmine达成合作。
武田罕见病药物发现部门主管Madhu Natarajan表示：“武田正在拓展基因疗法组合，建立创新合作伙伴（如Carmine）网络，这些合作伙伴正在寻求非病毒载体方法，可以超越如今的技术。开发REGENT？平台等替代基因疗法提供载体（可解决腺相关病毒基因疗法的挑战）对于有一天为罕见病提供新一代疗法至关重要。”
能顺利开展与药企巨头之间的商业合作，林向前和Esco Ventures团队对于Carmine的运营和商业设计功不可没。
Esco Ventures参考已验证的商业模式并建立综合技术判断力、商业价值评估能力和运作人才团队。建立Esco Ventures founding、lab centers和Morphosis计划对创新项目和科学设想进行早期验证和发现，同时组建具备非常强的科学背景的团队，通过全面的投资元素分析（包括技术方案、市场前景、团队背景、IP保护、平台增值等方面），按照体系化投资流程（市场未满足需求为导向的平台技术判断、新初创公司天使轮百分百投入、外部职业经理人招募搭建新公司国际化商业运作团队）实现创新平台技术在行业资本助力下快速落地与发展。
林向前表示：“Carmine Therapeutics项目已阶段性验证了Esco Ventures创投孵化亚洲领先模式的成功，进一步将会有更多创新前沿技术参照商业孵化，也证明了我们的团队有能力引领亚洲生物医药创投孵化新高度。”
“能在18个月的时间内做出现在的成绩，对我们来说是个非常好的开始。我们也希望能够在未来几年中实现更迅速的发展，从而证明我们不但能在亚洲独立作出从0到1的科研突破，还能实现高端科研发现的科研转化过程，而且能够把它推向市场。”史家海说。
作者：郝翰
