ERα缺失可下调黏着斑蛋白表达,促进乳腺癌细胞变形虫样迁移

微生态与分子药理
关注

乳腺癌的发病机制与雌激素受体α(ERα)有关,ERα被性激素激活并促进乳腺癌细胞的异常增殖。ERα经典的作用机制是通过与靶基因启动子内雌激素反应元件(ERE)的结合来调控雌激素相关基因的转录。

内分泌治疗中的选择性雌激素受体调节剂(SERMs),已经被广泛的应用为乳腺癌组织中ERα的拮抗剂,如他莫昔芬。然而,他莫昔芬能够降低ERα阳性细胞形成对侧乳腺肿瘤的风险,却增加ERα阴性细胞形成对侧乳腺肿瘤的风险。因此,在ERα阳性乳腺癌的内分泌治疗过程中,ERα的表达缺失不仅可以产生内分泌治疗耐受,而且与侵袭转移能力密切相关,但ERα的缺失与转移方式仍有待阐明。

侵入性细胞在体内的迁移包括:间充质模式(侵入性细胞被拉长并且需要细胞周围基质蛋白的水解作用)变形虫模式(圆形低粘附性的癌细胞需要肌球蛋白II在细胞核后的亚细胞定位,不需要借助基质金属蛋白酶来驱动肌动球蛋白的收缩)。此外,间充质细胞通常在进入血管后破裂,而高度转移性癌细胞则通过肌动球蛋白高收缩性的类变形虫样迁移有效地渗透入血管中,为细胞提供更强的机械力。另外,经历了变形迁移的细胞比经历间充质迁移的细胞运动速度更快。尽管如此,影响变形虫运动性的分子机制仍需要更深入的研究。

黏着斑蛋白(VCL)是在黏着斑中发现的一种细胞膜骨架蛋白,它参与胞外基质(ECM)与肌动蛋白细胞骨架的连接。转染黏着斑基因的细胞在运动和致瘤方面的功能性会降低。此外,在几个高度转移性癌细胞中发现了黏着斑蛋白的表达下调。黏着斑蛋白的缺失能够保护细胞不发生凋亡并增强细胞的运动性。然而,很少有研究表明黏着斑蛋白参与调节乳腺癌的类变形虫样运动。

第四军医大学的Yuan Gao等人于2017年在《Nature Communications》(IF=11.878 综合性期刊一区)发表了题为“Loss of ERα induces amoeboid-like migration of breast cancer cells by downregulating vinculin”的文章。在这项研究中,作者通过体外实验、体内肿瘤异种移植测定法和临床乳腺癌样本分析揭示了ERα缺失对肿瘤转移的促进作用。此外,作者发现ERα是乳腺癌中黏着斑蛋白表达的新型调节剂,而ERα的缺失可通过调节黏着斑蛋白的表达来诱导乳腺癌细胞的类变形虫样迁移


所用到的主要方法

METHODS

1、Western Blot

2、RT-PCR

3、染色质免疫共沉淀(CHIP)

4、免疫组化

5、免疫荧光

6、CRISPR/Cas9技术

7、小鼠实验

8、荧光素酶报告基因检测

9、Transwell实验


雌激素受体α(ERα)是ERα阳性乳腺癌内分泌治疗的靶标。在内分泌治疗过程中,ERα阴性细胞会被富集,这与转移性复发相关。在本文中,作者通过体内和体外实验证明了ERα能够抑制乳腺癌的转移。此外还发现ERα是乳腺癌中黏着斑蛋白表达的新型调节剂,ERα可通过上调黏着斑蛋白的表达来抑制乳腺癌细胞的类变形虫样移动,进而促进细胞间、细胞与基质间的粘附作用,抑制变形虫样突起的形成。在人类乳腺癌组织中,ERα与黏着斑蛋白的表达水平呈正相关。结果显示,ERα能够抑制乳腺癌的转移,表明ERα可通过上调黏着斑蛋白的表达来抑制细胞的类变形虫样移动

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