5．其他大药企：艾伯维、强生和默沙东也都已经入局
艾伯维又一款代号为ABBV－8E12的靶向tau蛋白的抗体药物在研。第一项Ⅱ期临床研究于2016年10月开启。2019年三月，艾伯维又为ABBV－8E12开启了另一项Ⅱ期临床研究。
强生旗下的杨森制药有一款代号为JNJ－63733657的药物早在2017年12月就进入了Ⅰ期临床阶段，预计试验完成时间为2020年3月。
在2018年2月Verubecestat中止之后，默沙东终于在2019年中旬又有了新动作。有一款代号为MK－4334的药物在2019年5月进入了Ⅰ期临床阶段，这项研究的预计完成时间在2019年10月，可能不久后我们就能从默沙东口中得知这款药物的具体情况了。
阿尔茨海默病相关的脑部PET－CT用造影剂也仍有多项临床试验。罗氏旗下的基因泰克有一款名为［18F］GTP1的造影剂正在进行Ⅱ期临床研究；已经获FDA批准的三款造影剂，GE healthcare的Flutemetamol、礼来的Florbetapir以及拜耳的florbetaben 都有临床研究在研。
国外已有大量中小型药企在阿尔茨海默病领域布局
部分正在进行阿尔茨海默病临床试验的中小型药企
通过上文的分析可以发现，大药企正在进行的阿尔茨海默病药物研究基本都集中在tau蛋白抗体、β－淀粉样蛋白抗体和BACE1抑制剂三个方向上。国外的其他企业似乎有意的避开了这些研究方向。
国外药企在药物研发上以小分子靶向药为主，同时药物靶点五花八门，目前形势还不明朗。可能是由于抗体药物的高研发费用和高生产成本，目前还没有国外的初创药企进行有关阿尔茨海默病的抗体药物研发工作。
值得关注的国外药企
1．AB Science
AB Science的Masitinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，目前正在进行的Ⅲ期临床试验自2012年1月开启。虽然ClinicalTrails上的状态仍然显示为招募中，但是据AB Science在2018年10月的披露，该项临床试验已经完成了总计721名患者的招募。该项临床试验将于2019年10月完成，可能会成为阿尔茨海默病治疗的新选项。
另外，AB Science曾在欧洲为Masitinib申请过用于治疗ALS（肌萎缩侧索硬化）但是遭到了欧洲药品管理局的拒绝。AB Science因此股价大跌。拒绝的理由是临床试验的可靠性不足，不涉及药物安全性问题。
2．AZTherapies
AZTherapies的ALZT－OP1是一款组合疗法，由色甘酸钠干粉吸入器（ALZT－OP1a）和口服药丸布洛芬（ALZT－OP1b）组成。色甘酸钠是一种主要用于治疗哮喘的肥大细胞稳定剂。有研究表明其有阻止淀粉样斑块形成的效果，并减少炎症因子的释放。布洛芬也可以减缓阿尔茨海默病的炎症过程。
该药的Ⅲ期临床试验已于2015年9月启动，预计于2019年11月结束。
3．大冢制药和Lundbeck
Brexpiprazole由大冢制药和Lundbeck合作研发，目前已经获批用于治疗精神分裂症和重度抑郁症。Brexpiprazole的作用原理尚不明确，但是迄今为止的研究认为其可能通过调控神经递质，如血清素和多巴胺的说平起效。
此前的临床研究已经证实，Brexpiprazole能有效改善阿尔茨海默病患者的躁动症状。目前正在进行的Ⅲ期临床试验将继续评估Brexpiprazole治疗痴呆相关躁动的效果，并已于2018年10月开启。
4．Cortexyme
Cortexyme的COR388是一种细菌蛋白酶抑制剂，能靶向抑制一些在阿尔茨海默病患者的脑组织和脑脊液中发现的细菌。Cortexyme的创始人在研究中发现，阿尔茨海默病的发生可能与这些微生物有关，并就就此成立了Cortexyme。
COR388已经在Ⅰ期临床中正式了其在阿尔茨海默病患者中安全性和耐受性良好，并已于2019年3月开启Ⅱ／Ⅲ期临床试验，预计到2022年12月结束。
5．Anavex
ANAVEX2－73是Anavex开发的一种Sigma－1激动剂，可以帮助减少神经炎症，并防止β－淀粉样蛋白和tau蛋白的积累。该药的Ⅱ／Ⅲ期临床试验已经于2018年7月开始，根据官方在2019年3月的披露，该项临床试验已经完成了一半的患者招募工作。
6．TauRx
LMTM，也被称为LMTX或TRx0237，是TauRx开发的亚甲蓝衍生物。亚甲蓝长期以来用于研究和治疗疟疾及其他疾病，最近的研究表明，亚甲蓝能减少大脑中与阿尔茨海默病相关的tau蛋白缠结的形成。
TauRx此前已经进行过一次Ⅲ期临床试验。其中，接受LMTM单药治疗的不同剂量组患者表现出了结果差异。据此，TauRx设计了新的Ⅱ／Ⅲ期临床试验并于2018年1月开始，预计在2020年12月结束。
7．Biohaven
Troriluzole是Biohaven开发的第三代前药和新化学实体，可以降低谷氨酸的突触水平。Troriluzole目前正在进行多项退行性神经疾病和神经精神疾病的临床研究，阿尔茨海默病是其适应症之一。已经完成的Ⅰ期临床试验表现出良好的患者耐受性。
8．vTv Therapeutics
Azeliragon是vTv Therapeutics研发的RAGE抑制剂，通过抑制RAGE与AGE的结合抑制β－淀粉样蛋白向大脑的转运。vTv Therapeutic在2018年4月公开表示Azeliragon未能达到Ⅲ期临床重点，并决定放弃该药。
目前ClinicalTrails上面仍有一项Azeliragon的Ⅱ／Ⅲ期临床试验仍处于招募中状态，因此该药目前状况存疑。
国内已有部分企业尝试切入阿尔茨海默病新药研发
国内正处于研发阶段的阿尔茨海默病药物
通过上文的分析可以发现，大药企正在进行的阿尔茨海默病药物研究基本都集中在tau蛋白抗体、β－淀粉样蛋白抗体和BACE1抑制剂三个方向上。而在国内企业中，已经进入临床的药物管线都是非靶向药的化药产品，未进入临床的药物管线虽然有靶向药物，但是也并没有选择与大药企相同的方向。
接连失败的阿尔茨海默病药物研发可能是造成这一情况的根本原因。tau蛋白抗体、β－淀粉样蛋白抗体和BACE1抑制剂此前都有过Ⅲ期临床试验失败的情况发生。即便对于大药企而言，一条药物管线的失败也会伤筋动骨。国内的医药企业更难承担这种产品研发失败的代价。在曾经经历过失败的领域进行药物研发可能也会对公司的融资前景有比较大的影响。
尽管跟大药企的研发方向不同，国内还是有很多值得关注的阿尔茨海默病药物研发公司。
1．上海绿谷制药
绿谷制药是绿谷集团和中科院上海研究所共同投资创办的创新药企业。说到国内值得关注的阿尔茨海默病新药，2018年底大规模报道的GV－971绝对是关注度最高的一个。
GV－971（甘露寡糖二酸）由中国海洋大学、上海药物研究所和绿谷制药联合开发，是一种从海藻中提取的海洋寡糖类分子。官方称GV－971能够多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白（Aβ），抑制Aβ纤丝形成，使已形成的纤丝解聚为无毒单体。另外还有研究表明，GV－971能够通过调节肠道菌群失调来重塑机体免疫稳态，进而降低脑内神经炎症，阻止阿尔茨海默症症程进展。
目前该药的上市申请已经被CDE受理，后续进展未知。
动脉网尚未侦测到绿谷制药的融资信息。
2．索元生物
索元生物是一家致力于进行First in Class药物研发的国内创新药企业。2019年6月，索元生物从芬兰奥立安集团获得了阿尔茨海默病新药ORM－12741的全球权益。该药在此前进行的Ⅱa期临床研究中表现出了一定的疗效，使用ORM－12741的患者12周时记忆评分改善了4％，而安慰剂组恶化了33％。
索元生物获得该药之后会进行相应的生物标志物开发，尝试从以往临床试验的患者数据中找到能标定有效人群的生物标志物。考虑到该药此前已经进行过卓有成效的临床试验，索元生物后续的开发过程可能会相对轻松。
索元生物在2015年7月进行过一次数千万元人民币的A轮融资，投资方是越秀产业基金和金石投资。
3．绿叶制药
作为国内顶尖的二类新药研发企业，绿叶制药也在尝试布局阿尔茨海默病领域。石杉甲碱是一种已经在中国、澳大利亚、菲律宾等地获批的可逆性可逆性胆碱酯酶抑制剂。绿叶制药目前正在开发一款石杉碱甲的缓释片，正在进行的Ⅲ期临床试验早已于2014年4月开始，目前已经停止招募。考虑到Ⅱ类新药获批容易的特点，估计绿叶制药的石杉甲碱缓释片应该很快就能上市。
绿叶制药已于2014年7月在港交所上市。
4．博芮健制药
博芮健制药是一家将研究革新、技术创新应用于药物研发的新药研发高新技术企业。根据该公司官网上的信息，该公司通过细胞生存交叉筛选法得到世界上第一个小分子TrkB激动剂——7，8－DHF（7，8－二羟基黄酮），并已经围绕7，8－DHF及其前体以及筛选方法、适应症等进行了全面的专利保护。
已有文献证明，AD患者脑中的BDNF表达减少，且BDNF显示出对AD发病机制的抑制作用。在BDNF行使功能的过程中，要通过TrkB受体激活下游信号通路起作用。7，8－DHF通过激活TrkB来回补BDNF缺乏的情况，从而达到治疗阿尔茨海默病的作用。另外据博芮健官网的披露，7，8－DHF还能抑制BACE1表达并降低β－淀粉样蛋白40和42的水平。
博芮健制药通过进一步的化合物结构优化，得到候选药物BrAD－R13。目前该药已经于2019年5月获得FDA的临床默示许可，准备在美开展临床试验。
动脉网尚未检测到博芮健制药的融资信息。
5．知临集团Aptorum
知临集团是一家处于临床前阶段的制药企业，致力推进一系列崭新医疗及诊断科技的研发和商品化，以应对未被满足的医疗需求。在知临集团的管线列表上，正在进行一项代号为VLS－2的阿尔茨海默病药物研发。该药名为MITA，是一种不依赖于mTOR的转录因子EB激动剂。
该公司曾于2018年5月进行过一次160万美元的融资，并已于2018年12月在美国纳斯达克上市。
6．上海日馨生物
上海日馨生物科技有限公司致力于神经退行性疾病的药物研究、开发和生产，目前正在研发一款苯磷硫胺片产品。有多项科研成果表明苯磷硫胺对阿尔茨海默病有一定的治疗效果，但是目前国内外都还没有产品获批。日馨生物的苯磷硫胺片已经在国内开展Ⅰ期临床试验。
动脉网尚未侦测到上海日馨生物的融资信息。
文 ｜ 郝翰
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