肺炎链球菌在临床上可导致多系统的侵袭性疾病，危害广泛而严重。
辉瑞13价肺炎球菌多糖结合疫苗（沛儿13价疫苗）是全球最畅销的疫苗品种，多次跻身全球最畅销药物TOP10，并且自2010年被美国FDA批准上市至今，全球仍仅只有辉瑞一家生产销售，在整个疫苗发展史上极为罕见，显示其研发难度之大，因此也被称为“疫苗之王”。也正因如此，国产竞品—沃森生物（300142．SZ）的13价肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV13）的研发与上市进展备受瞩目。
供需仍存缺口，PCV13望继续独领风骚
肺炎链球菌在临床上可导致多系统的侵袭性疾病，危害广泛而严重。其引发的疾病包括侵袭性肺炎球菌疾病（Invasive Pneumococcal Diseases，IPD）、脑膜炎、败血症、菌血症、急性中耳炎、鼻窦炎等，老人与儿童是高危感染人群。
《肺炎球菌性疾病免疫预防专家共识（2017版）》表示，肺炎球菌性疾病是全球严重的公共卫生问题之一，同时也是导致我国儿童和成人发病及死亡的重要原因。并且，由于抗生素的广泛应用，肺炎链球菌的耐药性问题日益严重。因此，采用肺炎球菌疫苗预防肺炎球菌性疾病并减少细菌的耐药性，变得尤为必要和迫切。
世界卫生组织同样建议，肺炎球菌性疾病应极高度优先使用（最高优先级别）疫苗进行预防。目前，全球已有逾100个国家和地区将肺炎疫苗纳入了各自的国家免疫规划（National Immunization Program，NIP）。而在我国，国家免疫规划目前还未能将其纳入，肺炎疫苗仍属二类疫苗，居民需自费自愿接种。
从分类来说，当前的肺炎球菌疫苗可以划分为多糖疫苗（PPV）和结合疫苗（PCV）两种。在国内市场上，PPV23是主要使用的疫苗，同时生产与研发企业亦相对较多，目前成都所、沃森生物、康泰生物（300601．SZ）、默沙东、赛诺菲巴斯德五家企业均已有产品上市。PCV则只有2017年获批上市的辉瑞的13价疫苗。PPV23覆盖了1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F型23种血清型；PCV13则包含1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F型13个常见血清型。这两种疫苗所包含的血清型覆盖了各个国家地区大多数致病的血清型。
与结合疫苗相比，多糖疫苗具有成本相对较低、血清型覆盖率高、成人免疫效果好等优势。但其劣势是不能用于2岁以下儿童，且免疫持久性有限（只有3年左右）。而结合疫苗刚好能弥补多糖疫苗的劣势，对婴幼儿具有不错的直接免疫效果和群体免疫（间接免疫）效果，且免疫持久性更佳。
在日前举行的“2019年全国疫苗与健康大会”上，复旦大学附属儿科医院主任医师曾玫展示的数据显示，全国儿童IPD的病死率达16．2％，其中脑膜炎仍居首位，占死亡病例的65％以上。5岁以下IPD病例占所有儿童／青少年患儿总数的89％，其中尤以6月龄～5周岁为最关键的年龄段（占比75．6％），因此该年龄段急需有效的PCV保护。
“而辉瑞13价肺炎疫苗虽已在国内上市，但受获批适应症所限，国内6月龄～5周岁儿童事实上仍旧缺乏针对性的疫苗接种方案及查漏补种计划。”她表示称。沛儿13说明书显示，其接种对象人群为6周龄～15月龄婴幼儿，不过沛儿13在国内并没有应用于6月龄以上婴幼儿相应免疫程序的临床试验数据。
市场对PCV13的渴求也决定了沛儿13在国内上市后必将受到追捧。而事实也是如此，沛儿13在国内一直都是“一针难求”，面临严重的断货现象。
“2018年，辉瑞PCV13的销售额达58．02亿美元，虽然被跻出全球最畅销药物TOP10，名列11位，但辉瑞将近一半的产量都应盖茨基金会要求做了公益性供应，如果把这一部分也算进来，那么辉瑞PCV13的销售额就可能超过百亿美金了。”黄镇表示。黄镇是玉溪市医药行业协会会长，享受国务院特殊津贴和中组部万人计划专家，同时他也担任了沃森生物的副总裁、玉溪沃森董事长等职务。
“实际上，辉瑞现在的产能仍受到严重限制。因此它去年供应给中国的量也很少，才不到400万针，这也是为什么沛儿13在中国一直供不应求的原因。”黄镇补充道。
纵观整个PCV市场，可以看到，虽然在PCV的研发路上，不少巨头都曾相继折戟，如默沙东的PCV7、巴斯德的PCV11等，都进行了研发但最终未能成功上市。不过，他们并没有就此止步。目前全球仍有不少在研的新型肺炎球菌多糖结合疫苗，包括默沙东的PCV15、辉瑞的PCV20等。对于这些新型PCV是否会影响PCV13的未来，黄镇则显得非常自信，他认为，在未来5～10年内，PCV13仍会是儿童肺炎疫苗的首选。
沃森PCV13年内有望上市，将于沛儿13同台竞技
在沃森生物的肺炎疫苗产品管线中，23价肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）已于2017年获批上市。公司于2005年对PCV13项目进行立项，2011年申报临床研究，在2017年完成临床试验后，于2018年申请上市并被纳入优先审评。若成功获批上市，这也将是首个国产、全球第二款13价肺炎疫苗。在疫苗与健康大会上，黄镇亦对公司的这款重磅产品做了详尽的介绍。
据介绍，沃森PCV13以WHO最推荐方式完成临床试验设计，同辉瑞沛儿13一样，采用了辉瑞PCV7作为阳性对照实现最严格的效力桥接。同时，临床试验人群来自北京、河北、河南、山西共三省一市共9个临床现场，使得样本选择更具代表性。此外，还实现了重点年龄的全覆盖，纳入2月龄（最小6周龄）至5周岁肺炎球菌感染最高的风险人群，充分考虑国家免疫规划实际情况，也为疫苗上市后，临床应用的灵活性、广泛性和便利性提供了充分的研究数据，从而避免实际临床应用中的局限。
“以PCV7作为非劣效临床试验对照疫苗做头对头研究其实是最难的。因为与Hib（流感嗜血杆菌）等一些感染性疾病的病原菌不同（型、群之间均为增强），肺炎球菌有45个血清群，97个清型，但它的群与群之间相抑制、型与型之间增强，这也就意味着13价的临床试验会比7价复杂很多，会有更多的干扰因素和交叉反应。”黄镇表示。
与此同时，黄镇还提醒与会的免规工作人员和预防接种医生，13价肺炎疫苗的接种必须完成3针基础免疫＋1针加强免疫的全程免疫。
“这是因为我们还有辉瑞的临床数据均显示，13价肺炎疫苗完成三针基础免疫后，13种血清型当中有几种的抗体应答并不能满足非劣效性标准，而完成第四针的加强免疫后数据就上去了。”黄镇解释道。
从沛儿13说明书上的信息来看，在完成3针的基础免疫接种后，沛儿13的13种血清型中有10种满足预先设定的非劣效性标准（除6B、9V和3型以外），而在接种第四剂加强免疫后，除了3型其余血清型均达到非劣。
“我们的PCV13在基础免疫后6B也没有达到非劣。但打了第四针以后，最后所有的抗体应答都达到非劣了。”黄镇说，“所以不管是安全性还是有效性，我们的13价肺炎疫苗跟辉瑞的7价以及13价相比完全一致。”
“特别是针对3型多糖的生产，我们采用了创新工艺，不仅能更好地去除杂质，同时避免了现有工艺对多糖抗原结构的破坏，从而影响3型多糖的抗原性和免疫原性。”黄镇补充道。据悉，鉴于沃森在多糖质量控制上的优势，公司还与国外知名企业在新型肺炎疫苗的研发上达成了合作。
沃森PCV13目前还在审评审批阶段，业内预计年内获批可能性较大，上市后预计达到每年2000～3000万针的供应量，有望填补市场供需缺口。
财联社（上海，记者 徐红）
