GLP-1R激动剂——席卷全球的医药奇迹与白热化的市场争夺
在当今全球医药市场，GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）无疑是最炙手可热的明星。从最初作为2型糖尿病的创新疗法，到如今凭借其卓越的减重效果“出圈”，这类药物已经掀起了一场健康与资本的盛宴。以诺和诺德的司美格鲁肽（商品名Ozempic用于糖尿病，Wegovy用于肥胖症）和礼来的替尔泊肽（商品名Mounjaro用于糖尿病，Zepbound用于肥胖症，同时激动GLP-1R和GIPR）为代表，GLP-1R激动剂的市场表现堪称现象级。
数据显示，仅司美格鲁肽在2023年的销售额就突破了200亿美元大关，成为全球最畅销的药物之一。礼来的替尔泊肽也紧随其后，展现出惊人的增长潜力。整个GLP-1R激动剂市场预计在未来几年内将达到千亿美元级别。巨大的商业成功吸引了众多药企纷纷入局，研发管线中涌现出大量口服、长效、多靶点激动剂等迭代产品，市场竞争日趋白热化。从传统的糖尿病巨头到新兴的生物技术公司，都渴望在这片蓝海中分一杯羹。
然而，在这片繁荣景象之下，随着GLP-1R激动剂在全球范围内的广泛普及和长期使用数据的积累，其潜在的远期安全性问题也日益受到关注。毕竟，“神药”的光环之下，任何未被充分认识的风险都可能对数以百万计的使用者构成威胁。近期，两项发表在顶级眼科期刊JAMA Ophthalmology上的独立研究，不约而同地将焦点对准了GLP-1R激动剂与两类严重眼科疾病——非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）和新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）——之间可能存在的关联，为我们敲响了警钟。
新研究速览一：司美格鲁肽与罕见视神经病变NAION的风险关联
研究背景与重要性：非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）是中老年人急性视神经功能障碍的常见原因之一，也是继青光眼之后第二大最常见的致盲性视神经疾病。其发病机制与视神经乳头的局部缺血有关，通常表现为突发性、无痛性视力下降。尽管NAION的确切发病机制尚未完全阐明，但糖尿病、高血压、高血脂、阻塞性睡眠呼吸暂停等被认为是其重要的危险因素。鉴于司美格鲁肽（一种GLP-1R激动剂）在糖尿病和肥胖症患者中的使用量激增，临床上观察到的一些散发病例引发了对其是否增加NAION风险的疑问，促使研究者进行更系统性的调查。研究设计与方法：
这项研究采用回顾性匹配队列研究设计，数据来源于2017年12月1日至2023年11月30日期间在美国一家大型学术医疗中心的神经眼科就诊患者的集中式数据注册库。研究人员首先筛选出16827名没有NAION病史的患者。随后，利用倾向性评分匹配的方法，评估在2型糖尿病（T2D）患者或超重/肥胖患者中，处方司美格鲁肽与发生NAION之间的关联。匹配因素包括性别、年龄、全身性高血压、T2D、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖、高脂血症、冠状动脉疾病以及司美格鲁肽的使用禁忌症等。研究的主要结局指标是NAION的累积发生率和风险比（HR）。核心研究结果：在纳入分析的患者中，研究人员分别观察了T2D人群和超重/肥胖人群。T2D人群：
共纳入710名T2D患者，其中194名处方司美格鲁肽，516名处方非GLP-1RA类降糖药。在长达36个月的随访中，司美格鲁肽组有17例NAION事件，而非GLP-1RA组有6例。司美格鲁肽组NAION的36个月累积发生率为8.9%（95% CI, 4.5%-13.1%），显著高于非GLP-1RA组的1.8%（95% CI, 0%-3.5%）。经过多因素调整的Cox比例风险回归模型显示，使用司美格鲁肽的患者发生NAION的风险显著升高（HR, 4.28; 95% CI, 1.62-11.29; P < .001）。超重/肥胖人群：
共纳入979名超重或肥胖患者，其中361名处方司美格鲁肽，618名处方非GLP-1RA类减肥药。司美格鲁肽组发生20例NAION事件，而非GLP-1RA组仅有3例。司美格鲁肽组NAION的36个月累积发生率为6.7%（95% CI, 3.6%-9.7%），同样显著高于非GLP-1RA组的0.8%（95% CI, 0%-1.8%）。Cox模型分析显示，司美格鲁肽处方与更高的NAION风险相关（HR, 7.64; 95% CI, 2.21-26.36; P < .001）。研究还发现，无论是在T2D人群还是超重/肥胖人群中，NAION的风险似乎在开始使用司美格鲁肽的第一年内最为显著。研究结论与意义：该研究的发现首次提示，在真实世界环境中，司美格鲁肽的使用可能与NAION的发生风险增加存在关联。尽管这只是一项观察性研究，不能直接证明因果关系，但其结果的统计学显著性以及在两个不同适应症人群中的一致性，值得临床医生和患者的高度关注。研究者强调，未来需要进一步的研究来评估这种关联的因果性，并探索潜在的生物学机制。
新研究速览二：GLP-1R激动剂与老年性黄斑变性（nAMD）的风险关联
研究背景与重要性：新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD），俗称“湿性黄斑变性”，是导致老年人严重视力丧失和失明的主要原因之一。其特征在于脉络膜新生血管的异常生长，导致黄斑区渗出、出血和纤维化。糖尿病本身就是AMD的一个已知危险因素。GLP-1R激动剂通过多种途径影响代谢和炎症，其对视网膜血管的长期影响，特别是在本身就存在血管病变风险的糖尿病人群中，是一个值得深入探讨的问题。此前已有研究提示，GLP-1R激动剂的快速降糖作用可能在短期内加剧糖尿病视网膜病变的进展，这为探究其与nAMD的关系提供了一些线索。研究设计与方法：这是一项基于加拿大安大略省全民医保数据库的大规模、人群为基础的回顾性队列研究。研究者从2020年1月至2023年11月的数据中，筛选出年龄在66岁及以上、确诊为糖尿病且在初次糖尿病诊断后至少有12个月随访时间的患者。排除了OHIP（安大略省健康保险计划）或ODB（安大略省药物福利计划）数据不完整，以及GLP-1R激动剂暴露时间少于6个月的患者。最终，通过1:2的倾向性评分匹配，创建了一个包含139002名患者的队列，其中46334名患者暴露于GLP-1R激动剂（使用至少6个月），92668名患者为匹配的未暴露对照组。研究的主要结局是随访期间新发nAMD的发生率和发生时间。
核心研究结果：在匹配的队列中，患者平均年龄为66.2岁，46.6%为女性。
nAMD发生率：暴露于GLP-1R激动剂的糖尿病患者队列中，nAMD的发生率为0.2%，而在未暴露的匹配队列中，nAMD的发生率为0.1%。风险比：未经调整的Cox比例风险模型显示，GLP-1R激动剂暴露组发生nAMD的风险是未暴露组的2.11倍（95% CI, 1.58-2.82）。在调整了年龄、性别、糖尿病病程、合并症（高血压、高血脂、冠心病、脑血管意外、慢性肾病）以及社会经济状况等多种混杂因素后，Cox比例风险模型显示，GLP-1R激动剂暴露组发生nAMD的风险仍然显著升高，风险比（HR）为2.21（95% CI, 1.65-2.96）。暴露时长分析：敏感性分析进一步显示，GLP-1R激动剂的暴露时间越长，发生nAMD的风险似乎越高。与未暴露组相比，暴露时间在6-18个月的HR不显著，18-30个月的HR为2.26，而暴露时间超过30个月的患者，其HR更是高达3.62。
研究结论与意义：这项大规模人群研究的结果表明，在老年糖尿病患者中，长期使用GLP-1R激动剂（至少6个月）与新发nAMD的风险增加超过两倍相关。这种风险似乎还存在一定的剂量-反应关系，即用药时间越长，风险越高。研究者同样强调，这仍是一项观察性研究，需要更多的研究来阐明其间的因果关系和潜在的病理生理机制。可能的机制或许与GLP-1R激动剂对视网膜微环境（如VEGF、CXCL12等血管生成因子）的复杂影响有关。
潜在风险浮现，谨慎对待“神药”光环
综合上述两项独立研究，我们看到了一些初步但值得警惕的信号：
一致的风险提示：两项研究分别针对不同的眼底疾病（NAION和nAMD）和不同的人群特征（NAION研究包含T2D和肥胖人群，nAMD研究主要针对老年T2D人群），但均观察到GLP-1R激动剂（尤其是司美格鲁肽在NAION研究中被明确指出）的使用与眼病风险增加存在统计学上的显著关联。风险程度不容小觑：对于NAION，风险增加了4至7倍以上；对于nAMD，风险也增加超过2倍。考虑到这两种疾病均可导致严重的、不可逆的视力损害，这样的风险增幅不应被忽视。时间因素的启示： NAION的风险似乎在用药早期（第一年）更为突出，而nAMD的风险则可能随着用药时间的延长而累积增加。这提示不同眼病与药物作用的潜在机制和时间窗可能存在差异。
总体结论与未来展望
尽管GLP-1R激动剂在糖尿病管理和体重控制方面展现了前所未有的疗效和巨大的市场成功，但我们对其潜在的长期、特别是眼部不良反应的认知仍处于早期阶段。这两项发表在JAMA Ophthalmology上的研究，为我们提供了重要的警示信号。
结论目前的研究结果（均为观察性研究）提示，GLP-1R激动剂的使用可能与非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）和新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的发生风险增加相关。这些关联的因果关系和确切的生物学机制尚待进一步阐明。
未来展望
加强基础研究，揭示机制：
亟需深入研究GLP-1R激动剂对视神经血供、视网膜微血管系统、炎症反应、血管生成因子（如VEGF、CXCL12）以及眼部氧化应激等方面的具体影响，以阐明其与NAION和nAMD发病的潜在病理生理联系。
开展前瞻性、大规模临床研究：
随机对照试验（RCTs）的长期随访数据以及专门设计的前瞻性队列研究，对于确认这种风险关联、评估风险的绝对大小以及识别高风险人群至关重要。
完善上市后监测与报告：
鼓励临床医生和患者积极上报使用GLP-1R激动剂后出现的可疑眼部不良事件，加强药物警戒系统的作用，以便更早地发现和评估潜在风险。
临床实践中的考量：
个体化风险评估：
对于计划使用或正在使用GLP-1R激动剂的患者，特别是那些本身就具有NAION或nAMD高危因素（如高龄、糖尿病病程长、已有视网膜病变、高血压、心血管疾病史等）的个体，临床医生应充分告知潜在的眼部风险，并进行个体化的风险效益评估。
眼科监测：
对于高风险人群，或在用药过程中出现任何视力模糊、视物变形、视野缺损等眼部症状的患者，应及时转诊眼科进行全面检查和密切随访。
多学科协作：
内分泌科、心血管科、减重科与眼科医生之间的沟通与协作，对于全面管理使用GLP-1R激动剂患者的健康至关重要。
总之，GLP-1R激动剂的时代已经到来，其带来的临床获益是巨大的。然而，科学探索永无止境，对其安全性的全面认知和审慎评估，是确保这一类“神药”能够更安全、更广泛地惠及患者的关键。我们期待未来的研究能够为这些潜在的眼部风险提供更明确的答案，并指导临床实践，最终实现获益最大化、风险最小化。
1.JAMA Ophthalmol. doi: 10.1001/jamaophthalmol. 2024. 2296
2.JAMA Ophthalmol. doi: 10.1001/jamaophthalmol. 2025. 1455
原文标题 : 千亿“减肥神药”GLP-1R的隐忧：最新眼科研究警示潜在失明风险？
