深度 客观 穿透
站在一个关键十字路口！
作者：可乐
编辑：一然
风品：陈晨
来源：首财——首条财经研究院
“决定不做什么跟决定做什么同样重要”，苹果乔布斯曾言。
2005年，51岁的杨代常放弃美国工作回国，2006年创立禾元有限（禾元生物前身），全力研究用水稻种子作生物反应器来生产重组人血清白蛋白技术，被形象称为“稻米造血”。
公开资料显示，人血清白蛋白是血浆中的主要蛋白成分，若低于正常水平会导致低白蛋白血症，是许多常见临床疾病的并发症。观研报告网数据显示，2016-2021年，我国人血清白蛋白药品批签发量逐年上升，从400.0吨增至645.2吨，2025年市场规模预计425亿元，2030年为570亿元，年复合年均增长率达6.0%。但受限原料、生产方式与监管机制等问题，进口产品批签发量占比约60%，严重依赖进口。
好在多年蓄力，杨代常梦想正照进现实，2024年11月的医药创新与投资大会上，禾元生物宣布，自主研发的重组人血清白蛋白注射液（奥福民），在确证性临床研究中成功达到研究终点。有望成为首个国内上市的重组人血清白蛋白药物，不仅打破进口依赖，从源头杜绝病毒传播风险，且一旦全球首创的“稻米造血”量产，有望把“救命药”价格打下来，为肿瘤患者带来福音。
但得意也伴随着失意，回望禾元生物IPO之路并不多顺遂。2022年12月29日冲刺科创板获受理，2023年1月19日进入问询阶段，截至目前已经历二轮问询，排队超两年、期间经历多次财务资料过期、中止上市审核，整体进展较缓慢。
2025开年，公司更新提交相关财务资料。报告期内仍未实现商业化，2021年-2024上半年累亏超5亿。同时，还面对大规模的股权代持、大部股权激励授予实控人、实控人控股权不足30%、一致行动人频繁变更、专利侵权案悬而未决、拟建120吨产线能否消化等质疑。种种背负，意味着IPO恢复审核只是一个开始。禾元生物何时上市、能否上市，仍是未知数。
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未有产品上市
奥福民“战力”待检验
招股书显示，禾元生物是一家创新型生物医药企业，拥有全球领先的植物生物反应器技术平台，建立了具有自主知识产权的水稻胚乳细胞生物反应器表达体系，拥有完善的植物分子医药（Molecular Pharming）产业化能力。
截止2024年12月30日，公司拥有8个在研药品管线，其中 6 个已处临床研究阶段，分别是HY1001植物源重组人血清白蛋白注射液、HY1002重组人乳铁蛋白溶菌酶口服液、HY1003植物源重组人α-1 抗胰蛋白酶、HY1004植物源重组瑞替普酶、HY1005-1口服重组人糜蛋白酶冻干粉、HY1005-2重组人糜蛋白酶、HY1006植物源重组人葡糖脑苷脂酶以及HY1007长效生长激素。
其中HY1001最核心，正是杨代常主导的利用水稻胚乳细胞表达，经提取、纯化的重组人血清白蛋白产品，即开文提到的奥福民。据招股书，2024年8月 HY1001 用于“低白蛋白血症”适应症的药品注册申请正式纳入优先审评审批程序。已向 CDE 提交 HY1001 用于“低白蛋白血症”适应症3的新药上市申请（NDA），2024 年 9 月获受理。预计2025 年获批上市。
商业化在即，诱人的市场愿景显然是资本市场加分项。考量在于，目前，我国市场上尚未有重组人血清白蛋白的上市药品，现有产品均为通过血浆提取制备的人血清白蛋白药品。因此监管也对HY1001药品给予高度关注、第一、二轮问询中均有相关问询，涉及安全性、疗效成熟度、体验优势等。
例如首轮问询中，要求禾元生物说明“III 期与 II 期临床试验方案差异的比较情况，适应症、受试者结构等设计方案变化原因及对临床试验结果的影响，是否符合行业惯例；与药品监管部门沟通情况以及主要意见；说明 HY1001 同两个在研竞品在安全性、疗效等方面的对比情况，HY1001 是否存在优势，说明 HY1001 市场占有率的预测情况及依据”等。
随后，禾元生物一一进行了回复，同时预测 2030 年公司占据重组人血清白蛋白药物市场份额39%。并根据麦肯锡以及安睿特的研究和产能对该预测进行了交叉验证分析，佐证了预测合理性。
但第二轮问询中，上交所进一步要求公司就“此前是否有与 HY1001 类似的转基因植物生产的药品获批上市，相关研发监管要求是否成熟稳定，对 HY1001 研发上市预期的影响，是否可能导致研发上市进度不及预期，对 HY1001 在重组人血清白蛋白药物市场份额的影响；HY1001 预计获批上市、实现商业化的时间和市场前景，渗透率、市场占有率等的测算是否客观合理。”等作出说明。
随后禾元生物再次表示“HY1001 预计获批上市、实现商业化的时间和市场前景，渗透率、市场占有率等的测算审慎”，并透露2026 年 HY1001 销售收入将达到 4.44 亿元，2030 年 HY1001 销售收入将达到 15.67 亿元。HY1001 产品预计市场空间大。
孰是孰非，等待时间作答。能肯定的是，亏损多年的禾元生物亟需盈利，首款产品的商业化成败关乎价值自证、内外信心，重要性不言而喻，上述问询有良苦用心。正如上交所所担忧那般，从产品推广角度看，目前尚未有重组人血清白蛋白产品在FDA或EMA获批，其临床使用效果也尚未获得任何权威组织或指南的认可。因此，医生的用药习惯以及患者对新产品的认知有限，重组人血清白蛋白还存无法获得医生和患者广泛认可的风险，即技术路线尚需验证。
换言之，即便HY1001跨过量产门槛，还将面临商业化及疗效能否达预期的难题。且其他在研产品也未进商业化，个中不确定性加剧了上市难度。
2
核心产品专利纠纷悬而未决
除了产品商业化挑战，与实控人“老东家”Ventria Bioscience的专利纠纷久拖不决，也是一个“拦路虎”。
公开信息显示，Ventria Bioscience是一家专注医药科技研究、生物制品开发以及创新药物研发的公司，同时也提供技术咨询服务。核心技术ExpressTec是一种基于水稻的专利技术，可用于生产重组蛋白，并广泛应用于开发新的生物疗法、新型疫苗、细胞治疗、基因治疗以及细胞培养基成分和酶等领域。
研究方向看，禾元生物与Ventria Bioscience高度相似，且两公司间联系也由来已久。1999年3月至2005年4月，禾元生物实控人杨代常曾在Ventria Bioscience担任项目负责人、实验室主任/科学家及高级科学家等职务。
Ventria Bioscience认为禾元生物的技术侵犯了其专利，尤其是基于水稻生产重组人血清白蛋白的核心技术。2020年12月，美国堪萨斯州联邦地区法院受理了Ventria Bioscience对禾元生物的专利诉讼。
2021年，随着美国国际贸易委员会（ITC）介入调查，进一步加剧事态复杂性。ITC启动了针对禾元生物的337调查。2022年9月ITC作出终裁，对禾元生物未经授权的侵权产品发布有限排除令，禁止其在美国销售聚合体含量低于2%的重组人血清白蛋白产品。导致禾元生物拓展美国市场的计划造成打击。
2022年11月，Ventria Bioscience又向美国联邦巡回上诉法院提起上诉，并提交复审请求书，显示出“死磕到底”的决心。对此，禾元生物也没坐以待毙，2023年1月提起上诉，对ITC终裁结果提出异议。同年3月，Ventria Bioscience撤回上诉。两月后禾元生物继续推进上诉程序，于2023年5月向美国联邦巡回上诉法院提交上诉状。6月，法院批准了ITC延期至2023年7月31日提交上诉答辩状的申请。截至2024年12月30日该案仍在审理中。
上交所对此也极为关心，在首轮问询中要求公司说明Ventria Bioscience 是否存在向国内提起诉讼的风险，发行人针对相关诉讼计提的预计负债情况及充分性等。第二轮问询中，进一步了解了该事项最新进展情况以及对公司相关技术产品的影响。
尽管禾元生物坚决否认侵权指控，并强调自身技术的独立性和创新性，但专利诉讼的漫长过程已对公司造成负面影响。毕竟这场诉讼不仅涉及技术层面争议，更直接关系核心产品的未来市场布局。
3
费用高企、靠融资维持经营
烧钱何时休
从财务角度看，应对诉讼公司不仅需聘请专业律师团队，还需投入大量资源用于证据收集和技术论证，高额诉讼费带来的财务负担、可能加剧亏损面。
据招股书，2021年-2024H1公司分别投入了6935.37万元、5657.41万元、5398.09万元以及2868.59万元的管理费用，累计投入20859.46万元，对应费用率271.78%、422.2%、222.47%、300.89%。
其中与诉讼费等相关的专业服务费分别为4140.55万元、1948.73万元、1005.61万元、817.49万元，比重59.7%、34.45%、18.63%、28.5%。招股书也直言，2024 上半年，专业服务费增加较多主要系发行人与 Ventria Bioscience在美国特拉华州联邦地区法院的诉讼产生的律师费用。
另一厢，公司目前尚未有产品上市，缺乏造血能力、入不敷出导致持续亏损。2021年-2024H1营收2551.81万元、1339.97万元、2426.41万元以及953.36万元；净利润-13403.56万元、-14357.63万元、-18696.29万元以及-7859.2万元，累亏54316.68万元。
对此招股书解释称，报告期内投入大量资金用于产品管线的临床前研究、临床研究等研发工作，2021年-2024H1，分别投入研发费7521.02万元、11049.63万元、15910.12万元以及6179.86万元，累计投入40660.63万元，费用率294.73%、824.62%、655.71%、648.22%。
经营活动产生的现金流量净额分别为-8797.24万元、-6640.34万元、-12285.48万元以及-3643.9万元，累计净流出31366.96万元。公司筹资活动产生的现金流量净额达3.56亿元、5.68亿元、7.63亿元以及2.33亿元，也就是说维持公司经营多靠融资补充。
截至2024年6月末，禾元生物一年内到期的非流动负债626.67万元、应付账款9249.3万元，合计9875.97万元，同期现金及现金等价物1.63亿元，虽能覆盖前述债务，但短期内烧钱仍是常态。招股书显示，8个在研药品管线，临床前研究、临床研究及新药上市前准备等开发业务的开展仍需持续较大规模研发投入。预计未来三年的年研发投入均在1亿元至2亿元，仅就以上资金显然是不够的。
值得一提的是，产品价格波动较明显，进而影响毛利率稳定性。以重组人血清白蛋白为例，单价2019年为200.37元/克，2022年上半年降至66.26元/克，随后才有所回升。另一产品蛋白酶K的毛利率和销售收入也呈波动下降态势。
换句话说，即便HY1001产品2025年上市，面临的变数挑战依然不小，能否达到预期的市场表现，缓解资金链压力仍要打个问号。
4
股权代持、一致行动人频繁变更
实控人控制权不足30%
往期看，融资方面企业可谓不遗余力。报告期内，曾通过多次增资、股权转让以及引入外部投资机构等方式拓展资金来源。
例如2021 年1月 ，公司以资本公积转增股本，共计转增1.45亿股，注册资本增至2.01亿元；同年8月，广东弘远、中禾万芳等13位战投以12.78元/股价格向公司合计增资3.56亿元。
2020年9月，海南信熹、光谷新技术等10位投资者以26.67 元/股的价格合计增资1.7亿元。2022年2月，禾元生物递表前最后一轮融资，贝达药业、杭州贝铭、胤隆千禧、苏钢、武汉清能、王子仪6位投资者合计增资5.56亿元，价格为19.24元/股。
2021年3月，公司员工持股平台禾众共创以1105.5万元认缴注册资本1005万元，增资价为1.1元/股，是同时期战投入股价格的8.61%。
行业分析师王婷妍表示，低价授予股权，有激励内部员工积极性考量，也或是为对冲大批外部投资者涌入带来的实控人持股比不断被稀释。
经过历次增资、股权转让、股权激励、新三板公开市场交易，公司股权结构共有自然人股东98名。递表前禾元生物股权结构较分散。截至招股说明书签署日，杨代常合计控制禾元生物 29.25%的表决权。本次发行完毕后，如按本次发行新股8945万股计算，杨代常控制表决权比为21.93%。
虽仍为实控人，然鉴于公司股权较分散，若其他股东达成一致行动协议或第三方发起收购，需警惕公司可能面临实际控制权变更的风险。一旦控制权转移，可能导致公司在战略、研发、销售甚至主营业务等方面发生变化，进而带来生产经营的不确定性。
值得一提的是，杨代常的一致行动人报告期内发生数次变更，自2020年6月至2022年8月，共变更了4次。同时，还存代持行为。
2006年10月21日，廖友芝、胡国芬、袁中强共同签署禾元有限公司的章程，确定公司注册资本200万元，三人出资比44%、45%和11%。招股书申报稿显示，胡国芬出资实际由柏才元提供，廖友芝出资实际由杨代常提供，胡国芬与柏才元、廖友芝与杨代常之间存在委托持股关系。
据财中社，廖友芝是杨代常配偶的弟媳、柏才元是杨代常的朋友、胡国芬曾是柏才元的学生、袁中强是杨代常的朋友和老乡。公司成立时，杨代常尚在武汉大学任教，便委托廖友芝代为认缴。公司所涉多起股权代持，主要包括武汉大学任职人员及杨代常亲友、业务伙伴等。代持原因多样，包括简化股权结构、便于融资及出于信任和便利性等。
此外，禾元生物还曾存国企领导持股违规的现象。作为国有企业惠州市水电建筑工程有限公司董事长、总经理，苏学灵（柏才元学生）于2009年8月通过增资成为禾元生物股东，并于2013年8月将持有的禾元生物全部股权予以转让，苏学灵持有禾元生物股份期间未受到主管机关对其对外投资事项的处罚。
针对以上种种情形，上交所对禾元生物的控制权稳定性发出了问询，要求公司“说明控制权结构是否清晰、稳定；公司是否存在可能导致控制权变更的重大权属纠纷，持股比例分散是否影响公司治理有效性和生产经营稳定性，公司采取的应对措施或安排，相关风险揭示是否充分”等。
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从“1到100” 关键十字路口
尽管上市进程存在不确定性，可禾元生物实力不容小觑。
一直以来公司坚持原始创新，建立了全球领先的水稻表达体系，表达量高达 15-20g/kg 糙米，突破重组人血清白蛋白药物的底层关键核心技术，具有高产量、工艺简单、低成本、易实现规模化生产等优势。
公司已建立中试规模的生产能力，2023年建成商业化规模的年产 10 吨OsrHSA 原液及制剂 cGMP 智能化生产线，并取得药品生产许可证。还与中国西部种植基地所在地的国家农业高新技术产业示范区以及中国农业科学院西部农业研究中心签署战略合作框架协议，约定未来于中国西部建设年产 20 吨重组人血清白蛋白注射液生产线。
同时，启动了“植物源重组人血清白蛋白产业化基地建设项目”该项目总占地面积约 7 万平方米，已于2024 年 9 月开工新建年产 120 吨 OsrHSA 原液 cGMP 智能化生产线及其相配套工程设施。该基地将助力公司实现规模化生产，抢占重组人血清白蛋白市场先发优势。
为保证稻谷原料供应，降低成本，禾元生物选择中国西部作为未来商业化的人血清白蛋白基因工程水稻种植基地。2024 年公司在中国西部的基因工程水稻种植面积已达 3,700 亩。同时启动了全自动化稻谷烘干车间及仓储系统的建设，预计 2025 年竣工投用。
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聚集此次IPO，拟募35.02亿元，主要用于产业化基地建设、新药研发以及补充流动资金。公司表示，计划通过发行上市，募集资金建设“植物源重组人血清白蛋白产业化基地建设项目”，实现大规模商业化生产，完成“从 1 到 100”的飞跃。最终实现“为全世界人民提供绿色、安全、可及、充足的生物医药产品”的社会使命。
不难发现，禾元生物已积累一定的研发实力、先发优势，并饱有发展信心、志在做大做强。长坡加厚雪未来可期。但同时，也被种种问题挑战牵绊，IPO进程推进缓慢。
冰火交融中，公司正站在一个关键十字路口。如何化解积弊，展示更多确定性，禾元生物仍有诸多“关口”待越、仍在与时间赛跑。
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原文标题 : 排队超两年，禾元生物上市慢在哪里？
