在我们的认知里，疫苗一直是预防特定疾病的有力武器。就拿常见的流感疫苗来说，每年秋冬季节，很多人会选择接种，它能有效降低我们感染流感病毒的几率，减少因流感引发的发热、咳嗽、乏力等一系列不适症状，让我们在流感高发季多一份安心。还有乙肝疫苗，对于阻断乙肝病毒的母婴传播、预防乙肝感染起着关键作用，无数人因此免受乙肝病毒的威胁，降低了肝硬化、肝癌等严重疾病的发病风险。
卡介苗，这款诞生于 1921 年的疫苗，多年来一直作为预防结核病的 “先锋”，在全球范围内广泛接种。新生儿在出生后不久，通常就会接种卡介苗，为抵御结核病筑牢第一道防线。然而，近年来一些研究给卡介苗蒙上了一层神秘的面纱，暗示它可能有着超乎想象的 “隐藏技能”—— 不仅与降低癌症风险有关联，甚至在预防老年痴呆方面也初显端倪，这一发现就像一颗投入平静湖面的石子，激起了层层涟漪。
卡介苗的发明
1908年，在法国巴斯德研究院工作的细菌学家Albert Calmette和兽医Camille Guerin开始进行一项针对牛分枝杆菌（Mycobacterium bovis）的减毒疫苗研发试验。1921年，他们在含甘油、胆汁、马铃薯的培养基中进行连续细菌传代培养，最终成功获得具有保护作用和一定程度上能诱导结核菌素敏感性的减毒活疫苗。后人将这种疫苗称为Bacille Calmette-Guerin（BCG），即众所周知的卡介苗。
卡介苗是目前全球使用时间最长的疫苗之一，自20世纪60年代以来，除少部分发达国家外，几乎所有国家都进行了BCG的常规接种，已有超过40亿人接种过BCG。第一剂卡介苗是通过口服途径接种的，该途径一直沿用至1924年，后来才被更具免疫原性的接种途径取而代之。目前世界卫生组织建议在三角肌区域皮内注射卡介苗，但迄今为止，巴西的一些医生仍通过口服接种这种疫苗。
实际上，神奇卡介苗在临床与科研上的应用与潜力远未止步于结核，它可以预防许多非分枝杆菌感染，还可以用于治疗肿瘤，1990年，卡介苗成为FDA批准的第一种免疫疗法，用于治疗早期膀胱癌。目前，卡介苗在自身免疫疾病，过敏性疾病以及阿尔茨海默症方面都有大量的研究在进行。
卡介苗非结核应用的作用机制
卡介苗可以预防许多非分枝杆菌感染，这些感染是由其非特异性免疫作用引起的。这些作用的机制包括先天免疫和适应性免疫的改变。先天免疫的改变是通过组蛋白修饰和单核细胞的表观遗传重编程来发展炎症表型的，这一过程称为“训练免疫”。适应性免疫的记忆T细胞也参与卡介苗接种后对继发感染的抵抗，这是一个称为“异源免疫”的过程。
异源免疫
适应性免疫是通过T细胞受体（TCR）与抗原呈递细胞（APC）上的MHC-抗原复合体相互作用而发生的。这种相互作用导致T细胞与APC相互作用时产生记忆T细胞，BCG表位初始相互作用过程中产生的记忆T细胞与无关抗原发生交叉反应，这些交叉反应性记忆细胞可以是CD4+或CD8+T辅助细胞。
在小鼠研究中，通过依赖于记忆CD4+T细胞增加T细胞受体信号传导和产生IFN-γ的机制，BCG疫苗接种导致对无关病原体的免疫的现象在痘苗病毒和2型单纯疱疹病毒（HSV-2）感染中得到了体现。小鼠用卡介苗免疫后，用痘苗病毒攻击卡介苗免疫的小鼠，即使接种卡介苗超过6个月，小鼠的记忆CD4+T细胞也会因疫苗病毒攻击而激活，并产生大量IFN-γ，使卡介苗免疫的老鼠对痘苗病毒产生免疫力。因此，接种卡介苗后产生了记忆T淋巴细胞库，该库在卡介苗免疫后很长一段时间内被激活，为其他非特异性感染提供益处。这种免疫力的另一个例子涉及接种卡介苗治疗尖锐湿疣和疣，CD4+淋巴细胞的激活导致TNF-α的产生增加，从而下调HPV的基因转录。
训练免疫
异源免疫需要几周的时间才能形成，而BCG非特异性作用的第二种机制涉及先天免疫，更加快速有效。当卡介苗进入人体后，会激活一系列先天免疫细胞，如单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等，引发所谓的 “训练免疫” 。
在这种 “训练免疫” 过程中，细胞的表观遗传和代谢发生重编程。从表观遗传角度来看，DNA 修饰、非编码RNA、组蛋白修饰和染色质重塑等机制被启动，改变了基因的表达模式，使得免疫细胞处于一种 “警觉” 状态，能够更快速、有效地对病原体及异常细胞做出反应。就像给免疫系统的 “士兵们” 进行了一次强化训练，让它们时刻保持警惕，随时准备应对各种威胁。
代谢方面，细胞代谢途径向糖酵解转变，为细胞的快速反应提供充足的能量。这种代谢重编程使得免疫细胞在面对病原体或肿瘤细胞时，有足够的能量支持其发挥吞噬、杀伤等功能。
卡介苗的多种应用
除了结核，卡介苗还可能预防病毒和细菌感染，治疗癌症以及自身免疫疾病和神经退行性疾病。
预防病毒和细菌感染
体外研究表明，卡介苗具有抗病毒作用，可作用于RNA或DNA病毒。在各类小鼠模型上进行的动物研究研究提示，卡介苗有助于对抗各种病毒感染，如单纯疱疹病毒1型和2型、甲型流感病毒、乙型肝炎病毒、流行性乙型脑炎病毒、人乳头病毒等。细菌方面，卡介苗对麻风病的预计保护率达到50~80%，卡介苗同样对布鲁里溃疡的保护率可能达到50%。
根据世界卫生组织的系统综述，新生儿接种卡介苗可使全因死亡率降低30%，也可降低婴儿或幼儿的总体死亡率，这种获益已在多个国家的研究中得以证实。其中，接种卡介苗有利于预防肺炎，在新冠肺炎流行期间，卡介苗的这种免疫增强效果对新冠肺炎的潜在预防作用让全世界的学者瞩目。
卡介苗用于治疗癌症
因非肌层浸润性膀胱癌的外科手术后复发率很高，膀胱内注射卡介苗的免疫治疗被视为针对这种癌症的金标准辅助治疗方案，有助于降低复发率。病灶内注射卡介苗亦可用于治疗无法手术的Ⅲ期黑色素瘤。研究表明，接种卡介苗还可能降低白血病、肺癌等恶性肿瘤的风险。
2019年发表于《JAMA NetwOpen》的一项针对美洲印第安人和阿拉斯加土著居民、长达60年的回顾性研究显示，与安慰剂组相比，接种卡介苗组的整体癌症发生率无显著差异，但肺癌发病率明显降低。
卡介苗与自身免疫病
川崎病是一种常见于婴幼儿的全身中小血管急性、自限性血管炎，卡介苗接种部位（卡疤）红斑是川崎病的一种常见皮肤标志，出现这种皮肤表现则强烈提示川崎病，因此对不完全性川崎病的诊断具有重要意义。
此外，由于卡介苗可能通过调节免疫反应减缓疾病进展，卡介苗对治疗1型糖尿病和多发性硬化等免疫性疾病的潜在疗效得到重视。2020年台湾学者发表的一项系统综述和荟萃分析显示，尽管患者的糖化血红蛋白水平有改善趋势，但缺乏有力证据支持接种卡介苗对1型糖尿病有治疗效果，因此未来还需要开展更多大规模的随机对照试验来评估卡介苗对血糖控制的长期影响。
卡介苗与阿尔茨海默症
卡介苗还可能预防阿尔茨海默病（老年痴呆）。一项回顾性研究发现，与未接受卡介苗治疗的患者相比，接受卡介苗治疗的膀胱癌患者在任何年龄段发生阿尔茨海默病的可能性均降低，卡介苗也可能降低普通人群中阿尔茨海默病的发病率。
小结
卡介苗可以改变先天免疫和适应性免疫，从而不仅提供对结核分枝杆菌的免疫力，还提供对其他病原体的免疫力。异源免疫和训练免疫有助于解释结核分枝杆菌疫苗如何保护无关病原体的病理生理机制。
因此，作为一种较为安全、罕有严重并发症的疫苗，卡介苗在感染、癌症、自身免疫病、阿尔茨海默病等领域的治疗或预防上均表现出良好的应用前景。神奇的卡介苗还会在哪个角落粉墨登场？期待它能在不久的将来继续为人类的健康发光发热。
参考文献：
1.BacillusCalmette-Guerin Vaccine and Nonspecific Immunity. Am J Med Sci.2021Jun;361(6):683-689
原文标题 : 神奇的卡介苗
