一项新研究发现阿尔茨海默病患者突触中的 NMDA 受体减少，而突触外膜上的 NMDA 受体增加。
米格尔埃尔南德斯大学
11月22日
研究人员开发了一种细胞组分分离方案。该方法能够对人类死后大脑中的突触膜（synaptic membranes）以及突触外膜（extrasynaptic membranes）上的蛋白质进行精确分析。
在这项最近发表于《阿尔茨海默病与失智症》（Alzheimer's & Dementia）杂志的研究中，作者们研究了 NMDA （N-甲基-D-天冬氨酸受体）受体，因为它们在突触传递中起着重要作用，且与阿尔茨海默病有着特殊的关联。与健康个体相比，研究结果显示，阿尔茨海默病患者突触中的 NMDA 受体减少，而突触外膜上的 NMDA 受体增加。
研究于2024年10月25日发表在《Alzheimer's & Dementia》（最新影响因子：13.0）杂志上
该研究团队包括来自神经科学研究所（IN）的研究人员，该研究所是埃尔切米格尔埃尔南德斯大学（Miguel Hernandez University，UMH）和西班牙国家研究委员会（Spanish National Research Council，CSIC）的联合研究中心，同时也是神经退行性疾病生物医学研究网络中心（CIBERNED）和阿利坎特健康与生物医学研究所（ISABIAL）的成员。
阿尔茨海默病以进行性记忆丧失为特征，并影响神经元之间的通信。这一过程在很大程度上依赖于突触，其中 NMDA 受体在学习和记忆中发挥着关键作用。
“大多数 NMDA 受体位于突触中，它们能够增强神经元连接。然而，位于突触外的 NMDA 受体则更多地与毒性和细胞死亡过程相关，这可能促进疾病的进展，” 领导这项研究的阿尔茨海默病和失智症分子机制改变实验室的研究员 Inmaculada Cuchillo Ibáñez 教授解释说。
研究团队分析了来自人类死后大脑的样本，包括健康个体和处于不同神经退行性病变阶段的患者。结果显示，阿尔茨海默病患者大脑皮层的 NMDA 受体分布存在显著差异，与健康个体相比，患者突触中的 NMDA 受体数量显著减少，而突触外受体则增加。
这种不平衡表明，与神经毒性相关的活动在阿尔茨海默病中占主导地位，而不是突触传递的主要功能，这可能促进了疾病的进展。
人类死后大脑研究的一项开创性方案
研究人员取得的主要进展是优化了一种细胞组分分离方案，该方案能够分离出突触膜与突触外膜，这在冷冻的人类死后大脑中以前从未实现过。
“其他研究已经测量了人类大脑中 NMDA 受体的总水平，但并未区分位于突触和突触外的受体。我们将原本用于新鲜小鼠大脑的方案进行了调整，使其适用于人类样本，成功实现了这一关键性的分离，”文章的第一作者 Sergio Escamilla 强调道。
该方法基于使用洗涤剂溶解非突触膜中的脂质，而突触膜由于其高蛋白质含量而基本保持完整。随后，使用离心法将两种膜类型分离出来进行分析。
该研究的主要研究人员 自左 Sergio Escamilla, Inmaculada Cuchillo Ibáñez 和 Javier Sáez Valero
迈向新的治疗方法
这项研究的发现可能为阿尔茨海默病的治疗开辟新的途径。“利用这一方案，我们可以准确确定特定药物（如调节剂或阻滞剂）对突触或突触外受体（不仅限于NMDA受体）的亲和力是否更大，这具有重要的治疗意义，” Cuchillo 指出。
该研究是与 IN UMH-CSIC 的 José Vicente Sánchez Mut 和 Isabel Pérez Otaño 实验室合作进行的，还使用了转基因小鼠来验证在人类中获得的结果。尽管检测到了 NMDA 受体的类似改变，但物种间的差异强调了研究人类组织以更好地了解该疾病的必要性。
凭借这一开创性方案，研究人员正在为探索阿尔茨海默病的分子基础并寻求更有效的治疗方法铺平道路。在这方面，IN UMH-CSIC 的阿尔茨海默病与失智症中分子机制改变实验室的负责人 Javier Sáez Valero 强调了这类研究的重要性，因为 NMDA 受体在当前阿尔茨海默病治疗中发挥着重要作用，而美金刚（该疾病最常用的药物之一）就是 NMDA 受体阻滞剂。
创立于1996年的西班牙埃尔切米格尔埃尔南德斯大学
参考文献
Source：Miguel Hernandez University of Elche
An innovative protocol reveals the distribution of NMDA receptors in the brains of individuals with Alzheimer's disease
Reference：
Escamilla S, Badillos R, Comella JX, et al. Synaptic and extrasynaptic distribution of NMDA receptors in the cortex of Alzheimer's disease patients. Alzheimer's Dement. 2024; 1-15. https://doi.org/10.1002/alz.14125
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原文标题 : 一项创新性的研究方案揭示了阿尔茨海默病患者大脑中NMDA受体的分布情况
