20多年前，医学界对罕见病的研究以及罕见病的治疗都是十分稀少的。罕见病较小的市场规模、和巨大的研发难度，让药企对这一领域望而却步。
而BioMarin在过去25年中，死磕罕见病，凭借强大的研发能力，推出了八种罕见病药物。可以说，这一纪录在生物技术行业中鲜有公司能够匹敌。
然而，随着其被寄予厚望的血友病A基因疗法Roctavian的商业化失败，一场战略审视开始了。
今年以来，BioMarin陷入动荡之中。在过去九个多月中，裁员、高管重组、削减开支和搁置研究项目。
业务结构大洗牌与新竞争同步到来，BioMarin何时能够走出这次动荡，还有待观察。但无论如何，相较于拥挤的癌症、慢病市场，长期遇冷的罕见病领域和患者，还需要更多的“BioMarin”。
/ 01 / Roctavian发射“失败”
BioMarin专注做罕见病，创始人和诸多高管均是基因泰克出来的，过去20多年的战绩相当不错。
当年，BioMarin以治疗粘多糖贮积症I（或MPS I）的药物Aldurazyme为起点，创立公司并在同年推动了该药的临床试验，最终在2003年Aldurazyme获得了上市批准，成为了首个获批的用于治疗粘多糖贮积症I的酶替代疗法。
如今，BioMarin已经拥有了8款商业化产品。其中，2个主打药物是侏儒病的特效药VOXZOGO和血友病A的基因疗法Roctavian。
而其在罕见病上的布局还远不止于此，从最早的酶替代疗法到如今的基因治疗，还有多肽/生物制品、寡核苷酸疗法以及小分子药物等，相当广泛，光临床管线就有30款。
BioMarin也被市场评价为，罕见领域管线布局最深远、最成熟的药企。这种出色的研发能力，也使其常常被许多小型药企视作行业标杆。
然而，随着Roctavian的发射失败，BioMarin陷入了动荡之中。
Roctavian是第一个获得FDA批准治疗严重血友病A患者的基因疗法，于2023年6月成功在美国上市，BioMarin也用了十年跻身于基因治疗领军企业之列。
在公布的临床试验数据中，Roctavian展示了显著的疗效：全部患者在给药52周后，平均内源性凝血VIII因子活性为42.9 IU/dL，不具备A型血友病临床表型。
由于血友病在罕见病领域属于一个大病种，全球有超过112.5万名男性患有血友病，其中41.8万人患有重度血友病，加之基因疗法可观的定价（Roctavian单价290万美元），市场一直对Roctavian寄予厚望。
此前，有国外投行预测Roctavian的年销售峰值约为22亿美元，而BioMarin对Roctavian在2023年的销售预期是0.5亿~1.5亿美元。
但最终市场反应惨淡，Roctavian的2023年总销售额仅为350万美元，只治疗了3名患者。典型的理想很丰满，现实极其骨感。
影响其销售的原因可能是多方面的。除了BioMarin指出的医疗报销和市场准入方面的挑战，阻碍了Roctavian的可及性，Roctavian高昂的定价、血友病A激烈的市场竞争等原因，也导致Roctavian的销售不理想。
2023年底，BioMarin决定重新审视公司战略。当时，BioMarin 聘请了前 Genentech CEO Hardy 担任掌舵人。
而他对Roctavian的看法是，如果销售额没有改善，可能剥离该资产，并决定重排产品和业务优先级，裁员重组。
这拉开了BioMarin动荡的序幕。
/ 02 / 梦碎、裁员
BioMarin过去几个月，是由两轮裁员、高管重组以及对Roctavian乃至基因疗法的重新定位构成的。
BioMarin在第一季度报中表示，随着患者影响和商业机会的改变，公司在一季度确定了哪些项目对患者来说最具变革能力且能为股东创造潜在价值。经过评估和梳理，一部分项目将被赋予更高优先级，而另一部分则被终止。
被放弃的管线包括两个已进入临床的项目BMN 331和BMN 255和两个临床前项目，其中包括两款AVV基因疗法。
与之相伴的是裁员，与项目相关的170名员工也将离开公司。
3个月后，BioMarin宣布高管变动，首席研发官、首席商务官及首席业务官全部被替换。与此同时，公司在二季报中宣布了第二轮裁员，涉及225名员工。
这次裁员，主要是因为BioMarin重新制定了Roctavian的发展策略、停止开发BMN 293，这是一种针对遗传性肥厚型心肌病亚型的临床前基因疗法。
为了帮助Roctavian在2025年前实现盈利，BioMarin决定仅在美国、德国和意大利三个市场进行重点运营Roctavian，而不在全球推出。
同时，为了降低成本，BioMarin决定不再招募参与者参加Roctavian的临床开发项目，仅会继续从已接受治疗的研究参与者那里，获得长期安全性和有效性的发现。另外，公司会将生产设施置于“闲置状态”，直到需要额外的生产。BioMarin预计从2025年开始，Roctavian的年度花费将降至约6000万美元。
从这一系列动作来看，BioMarin似乎要转型，不再投入基因治疗领域。
此前，随着在酶替代疗法领域的地位日渐夯实，BioMarin决定切入新兴的基因治疗领域。比如，研究腺相关病毒（AAV）基因疗法将短链DNA递送给细胞，利用其天然机制创建所需蛋白质，以解决遗传性疾病的根本原因，并用了10年时间，将Roctavian推上市。
这不难理解，作为一种精准治疗手段，基因治疗与罕见病的结合拥有天然优势，全球将近7000种罕见病中，80%左右均为遗传病，基因疗法无疑是未来最具治愈潜力的技术。
作为中场入局者，BioMarin打赢了研发之战，却被商业化现实泼了一盆冷水。
今年5月，在美国基因与细胞治疗学会年会上，FDA生物制品评价与研究中心主任Peter Marks博士提到，“如果想要进一步提高基因治疗的可及性，首先就是要降低价格。”
但现实的另一面是，目前大部分基因疗法仍然将罕见病作为突破口，这让其在商业逻辑就与低定价背道而驰。
这或许是，BioMarin决定大刀阔斧进行业务结构洗牌的核心所在。毕竟，就连支付能力超强的欧美市场，基因疗法上市之后的市场表现都如此惨淡。
/ 03 / 业务洗牌与竞争
相较于基因治疗的梦碎，BioMarin推向上市的另外几款药物中，有一款小分子药物意外地为BioMarin带来了希望——侏儒症药物Voxzogo。
2024上半年，Voxzogo的销售额达到3.37亿美元，接受治疗的儿童同比增长73%。Voxzogo也被视为公司未来10年的核心增长动力。
9月4号，在备受期待的投资者日上，BioMarin公布了长期的增长计划，概述了未来十年的收入和新药批准指导。
简单来说，BioMarin的目标是到2027年实现40亿美元的收入，远高于去年的24亿美元，并在整个十年内保持中两位数的年增长率。期间，公司计划推出11种商业药物，包括Voxzogo的适应症扩张。
为此，BioMarin将业务分为三个独立的部分：骨骼疾病、酶疗法和Roctavian。
其中，骨骼疾病是核心，Voxzogo则是骨骼疾病业务的核心。BioMarin计划为该药物在其他五种疾病中获得额外的批准，这可能将总的患者人群提高到40万人以上，目前其患者库人数仅2.4万人。
公司CEO表示，对骨骼疾病业务的峰值销售超过50亿美元充满信心。
首席财务官Brian Mueller表示，40亿美元的预测不包括任何合并或收购。相反，Voxzogo将产生BioMarin预测的40亿美元收入的大部分。
除此之外，公司表示虽然不是实现其目标所必需的，但交易可能也会在议程上。CEO也多次表示对外部创新（即并购）、不超过15亿美元的机会持开放态度。
尽管BioMarin对未来充满信心，但市场对这一雄心勃勃的新计划，并不买账。计划宣布后，三个交易日，其股价下跌接近10%。
华尔街分析师对BioMarin的40亿美元计划的反应，也好坏参半。一些人对前景松了一口气，甚至印象深刻，而另一些人则认为，对已批准的药物的关注太多，而对管道和潜在的竞争不够关注。
一语成谶。9月16日，BioMarin股价暴跌17.7%。原因指向Voxzogo或许要迎来强有力的竞争对手。
同一日，Ascendis股价大涨17%，因为其宣布软骨发育不全药物TransCon CNP在关键的III期临床试验中取得成功，并有可能挑战Voxzogo。
该临床包括84名2至11岁患有软骨发育不全的儿童，在52周时，接受TransCon CNP治疗的儿童表现出年化生长速度（AGV）为5.89厘米/年，而安慰剂组为4.41厘米/年，达到了研究的主要终点。
目前，仅Voxzogo获批用于治疗软骨发育不全的药物，适用于5岁及以上的儿科患者。TransCon CNP相较基线的AGV变化为2.29厘米/年，安慰剂组仅为0.52厘米/年——差距为1.78厘米，优于Voxzogo研究中的1.57厘米差异。
虽然这并非头对头试验，但现有数据也表明TransCon CNP的潜力值得关注，最重要的是，其相比Voxzogo还有这可及性优势。Voxzogo需要每日注射，TransCon CNP则只需一周一针。
业务洗牌与竞争同步到来，BioMarin何时能够走出这次动荡，还有待观察。
当然，BioMarin还有一条出路，那就是被收购。近年来，全球制药巨头纷纷加码罕见病市场，重磅并购层出不穷。
此前，BioMarin也曾频频与罗氏、安进、吉利德等多个巨头传出绯闻，更是连续多年霸榜美国GEN杂志所评选的生物制药领域TOP10并购名单，是十大热门标的之一。
然而，公司前任CEO对并购一直不感冒。新任CEO的到来，也重燃了市场对公司潜在并购的预期。
未来，BioMarin会如何抉择呢？
原文标题 : 孤儿药之王的动荡时刻
