微小的透明鱼使科学家能够实时观察到有害蛋白质簇的形成，从而为测试运动神经元病和失智症的潜在早期干预手段开辟了道路。
麦考瑞大学
3月14日消息
麦考瑞大学（Macquarie University）运动神经元病研究中心（Motor Neuron Disease Research Centre）的研究团队在国际期刊《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上发表的一篇新论文中，首次描述了 TDP-43 在活斑马鱼的脊髓神经元中改变其结构并形成特殊液滴的过程。
研究于2024年2月21日发表在《Nucleic Acids Research》（最新影响因子：14.9）杂志上
斑马鱼（Zebrafish）在神经退行性疾病研究中发挥了重要作用，因为它们的基因组与人类非常相似。
TDP-43 是一种在人类大脑和中枢神经系统细胞（包括控制运动的运动神经元）的细胞核中产生的蛋白质。
在正常情况下，它对细胞健康运作至关重要，但当它成为致病因素时，它会离开细胞核，开始在周围的细胞体或细胞质中形成固体团块，导致细胞堵塞，无法正常运作。
这些固体团块在 97% 的运动神经元病（以肌萎缩侧索硬化症或ALS为运动神经元病最突出的形式）病例中以及某些类型的失智症中都存在。
如何分解这些团块，并阻止它们首先形成，是全世界的研究主题。
论文的资深作者、副教授 Marco Morsch 表示，研究团队利用了一种称为相分离（Phase separation）的过程，来观察蛋白质在不同状态之间的变化，以及从细胞核移动到细胞质的过程。
“TDP-43 是一种动态蛋白质，在工作时分散在细胞核内，不工作时则会形成液滴，”他说。
“可以将其想象成一种油醋汁：摇动油醋汁，油会与醋混合形成乳状液，但停止摇动后，过一段时间油会重新沉淀成液滴。”
“正常的 TDP-43 在液滴（droplet）和液体（liquid）之间来回转变，但致病性的 TDP-43 液滴可能无法以同样的方式转变回去。例如，当它们失去在细胞核中与 RNA 结合的能力时，它们可能更容易在细胞质中形成硬化的团块。”
研究团队目前正在寻求资金，利用这些信息开发保持 TDP-43 处于液体状态的方法。
一旦他们更好地理解了这些原理，他们希望研究修改蛋白质的某些区域，甚至开发防止团块形成的指令。
斑马鱼及其在神经退行性疾病研究中的重要性
麦考瑞大学的研究人员将正常和致病性的人类蛋白质引入斑马鱼的脊髓中，以便观察这些蛋白质的行为。
先前的研究能够在体外重现 TDP-43 的团块形成，但这是首次在活体脊椎动物中如此详细地描述这一动态过程。
斑马鱼也被称为丹尼奥鱼（Danios），是一种受欢迎的观赏性鱼类。多年来，它们在神经退行性疾病研究中发挥了重要作用，因为它们的基因组与人类非常相似，与我们的致病基因有 86% 或更多的相似之处。
我们还拥有相似的细胞结构和基本生物成分。在人类中，运动神经元控制我们手臂和腿部的肌肉，而在斑马鱼中，它们驱动鱼鳍的持续运动。
成年斑马鱼可以长到四到五厘米长，但孵化后三天，它们只有几毫米长，通过皮肤从水中吸收氧分子来呼吸。
重要的是，这些微小的幼鱼也是透明的，为神经科学家提供了一个观察中央神经系统运作的直观窗口，这在其他脊椎动物中是很难实现的。
研究团队使用一种凝胶使幼年斑马鱼在显微镜下保持静止，同时允许它们呼吸。
Morsch 副教授表示，他们的发现将对全球的研究人员具有重要意义，因为这将改善新药的测试。
“目前正在进行大量工作来开发潜在的治疗方法，这些方法可以防止 TDP-43 形成团块，或分解已经形成的团块，”他说。
“我们已经开发了一个平台，研究人员可以通过将药物引入水中来使用这个平台进行测试，这样鱼就可以通过皮肤吸收这些药物。
“我们将能够实时观察某种药物是否有效，这将使临床前测试更快、更容易。”
“我们希望这能加速运动神经元病和失智症等疾病的治疗方法的发展，并帮助它们更快地进行人体试验。”
创立于1964年的澳大利亚麦考瑞大学
参考文献
Source：Macquarie University
World first: Zebrafish discovery to speed testing of MND and dementia treatments
Reference：
Natalie M Scherer, Cindy Maurel, Matthew S Graus, Luke McAlary, Grant Richter, Rowan A W Radford, Alison Hogan, Emily K Don, Albert Lee, Justin Yerbury, Mathias Francois, Roger S Chung, Marco Morsch, RNA-binding properties orchestrate TDP-43 homeostasis through condensate formation in vivo, Nucleic Acids Research, 2024;, gkae112, https://doi.org/10.1093/nar/gkae112
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原文标题 : 斑马鱼的发现可能加快运动神经元病和失智症治疗的测试
