研发“坟场”成过去式,MASH元年开启之后

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4000亿美金、5000亿美金、6000亿美金……礼来、诺和诺德一路向上,天花板被不断抬高。

这并不奇怪。医药行业是一个不断有增量、永远朝阳的市场。随着研发的进步,一些未被攻克的疾病,最终将迎来有效治疗手段。在这个过程中,药物和诊断领域的佼佼者,也将获益匪浅。

这样的故事,并不罕见。2024年,又一个极具诱惑的市场已经正式开启。

3月15日,代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH,此前称之为NASH)领域长达数十年的等待已经结束,因为FDA批准了第一种治疗脂肪肝的药物。打破僵局的是Madrigal公司Resmetirom。

过去的四十年间,MASH药物研发,埋葬了太多药企的金钱和泪水,吉利德、辉瑞、诺华都曾是这条路上的心碎玩家。

接下来,将会是另外一个局面。不管是治疗药物市场还是诊断市场,都会开启快速增长模式。你,做好准备了吗?

/ 01 / 百亿美金市场从何而来

首款MASH药物的获批,将正式打开这一百亿美金市场。MASH百亿美金市场从何而来?

首先,是极为庞大的患者群体。

MASH的诱因,仍有待继续研究。当前,普遍认为与“两次打击”学说相关,即酒精、肥胖、糖尿病等因素给肝脏带来了初次打击,诱发肝脏脂肪聚集。

而在此基础上,多种细胞或炎症因子导致脂肪酸过氧化,使肝细胞遭受第二次打击,造成炎症、坏死和纤维化。

但近年来,“三次打击”及“多次打击”假说开始引发关注,未来我们对于MASH的疾病机制,必然会有更清晰的认知。

不管怎么说,肥胖、老龄化是极为重要的诱因。《柳叶刀》子刊一项针对全球NAFLD(MASH是该疾病的严重类型)流行病学系统性回顾和荟萃分析显示,超重和肥胖者(51.6%)明显高于体重健康或偏低人群(14.4%),50岁以上人群(49.2%)明显高于50岁以下人群(34.6%)。

这意味着MASH患者人群并不会太低。根据AASLD数据,MASH全球患病率高达5.27%,部分区域超过6%。

其次,是明确的治疗需求。

约20%的MASH患者可能在3-4年时间内,从肝纤维化加重进一步发展成为肝硬化患者,导致肝衰竭等问题,并且还有概率致癌。

一方面,MASH引起的肝硬化患者,每年有1.5%-2%的风险发展成为肝癌;另一方面,MASH患者也可能不经历肝硬化阶段,而直接发展为肝癌。

肝硬化几乎是不可逆转的,肝纤维化组织学上是可逆的,若对肝硬化不加以干预,患者易走向失代偿或肝癌。因此,帮助改善纤维化并在患者进展为肝硬化之前解决MASH,是非常关键的。

最后,是可观的药物定价。

由于目前MASH药物处于蓝海状态,因此全球范围内定价相对可观。MadrigalPharmaceuticals为Rezdiffra制定的价格是每年47400美元,这处于市场此前预期的中上水平。

此前,颇具影响力的成本监管机构InstituteforClinicalandEconomicReview认为,该药物的净价格在每年39600美元至50100美元之间,是具有经济价值的。

EvercoreISI的分析师估计,在现有适应症只能针对部分MASH患者群体的情况下,Rezdiffra在2030年的全球销售额可能达到约26亿美元,峰值时可能达到55亿美元。

/ 02 / 活检市场开始爆发

MASH元年的开启,受益的不只有药物治疗市场,还包括无创诊断市场。

目前,MASH药物的治疗过程中,肝纤维化的分期诊断和动态监测很重要,因为这是评估药物疗效的关键指标。

例如,Madrigal针对Rezdiffra开展的4项III期临床试验,不仅在试验中肝纤维化评估是关键点,并且涉及到了对患者的分期、跟踪观察。

理论上,肝活检是肝纤维化诊断的“金标准”,但其局限性过于明显。首先,是依从性、安全性较差。因为肝活检是有创的手术,涉及手术过程中的不适以及可能引发并发症等问题。

其次,采样的误差性很高。因为,不同患者的疾病异质性明显,而取样的组织学样本较小,位置有所偏差,结果也将明显不同。

另外,肝活检结果判读有赖于医生水平,这也是容易造成偏差的原因。

种种弊端导致,MASH药物的诊断难题亟需解决。在这一背景下,催生了MASH无创诊断的市场需求。

事实上,此次Rezdiffra获批的另一个划时代标志,是FDA不要求进行肝活检来确定患者是否有资格使用该药物。因此,能够完美替代肝活检的诊断方式,必然会受益于MASH药物而爆发。

福瑞股份收购的Fibroscan,已经成为受益者。Fibroscan是一款影像学设备,该设备通过测量肝脏硬度对肝纤维化进行分级,并可以定量测定肝脏脂肪变性,方便临床随访患者病情进展。

并且,该设备采取按次收费商业模式,因此具有收入的可持续性。从2011年到2022年,福瑞股份该业务收入从0.83亿元增长至6.1亿元。

/ 03 / 更激烈的竞赛打响

毋庸置疑的一点是,随着MASH元年的开启,医药领域一个全新的增量市场也随之打开。这意味着,更多做好准备的药企,将迎来发展机遇。

当然,不管是药物市场,还是诊断市场,竞争也会空前激烈。

在治疗药物方面,探索仍在继续。尽管THR-β激动剂Resmetirom是目前全球研发进度最快的药物,但从现有临床数据来看,它可能不是疗效最好的药物。

目前Akero的FGF21类似物Efruxifermin和Inventiva的PPAR激动剂Lanifibranor已完成临床2期试验,均展现出比Resmetirom更好的纤维化改善能力及更大程度的肝脂肪含量降低。

此外,同为THR-β激动剂的VK2809及ASC41,以及GLP-1激动剂司美格鲁肽和脂肪酸合成酶抑制剂ASC40,都可以更好地改善肝部脂肪水平。

因此,尽管Resmetirom成为第一个获批上市的NASH治疗药物,仍要面对后来者的竞争压力。

从根本来说,我们对于MASH的机制仍在探索,因此治疗药物机制较多,必然会产生更多的变数。在这个过程中,中国企业也在深度参与其中,包括中国生物制药、歌礼制药、众生之遥、东阳光药等药企,均在MASH领域投入了极大的资源。

另外,MASH药物的治疗,需要同时缓解纤维化并降低肝脂肪含量,涉及到的代谢通路复杂,其最终治疗方案可能需要联合多个药物进行治疗。就未来而言,联合疗法的构建,将会是应对激烈竞争的一种方式。

而在诊断市场,竞争同样未到终点。基于现有进展来看,不管是影像学还是血液标志物,都有成为替代肝活检的绝佳潜力,但也都拥有极大的进步空间。

对于影像学设备来说,需要在保证准确率的同时改进设备的可及性,更好地在小型诊所或地段医院落地,扩大患者诊断场景;

血液标志物手段相较于影像学手段更为间接,对于不同疾病导致的纤维化选取的参数阈值有所不同,因此准确度较低。如何寻找更高效的标志物,并能够精准检测,是这一领域的核心。

事实上,在诊断市场,二者的联合也是一个极为重要的探索方向。

研发“坟场”成为过去式,MASH元年正式开启,但激烈的竞赛才刚刚开始。谁能脱颖而出,还是一个未知数。

       原文标题 : 研发“坟场”成过去式,MASH元年开启之后

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