梦想与希望:曲妥珠单抗的故事

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引言 

曲妥珠单抗(赫赛汀)已经获得FDA批准25年,其用于治疗过表达HER2(ERBB2)的乳腺癌患者。2019年,基因泰克前科学家H. Michael Shepard、加州大学洛杉矶分校的Dennis J.Slamon与德国马克普朗克研究所的Axel Ullrich因发明赫赛汀并应用于乳腺癌治疗获得拉斯克-德巴基临床医学研究奖。此外,他们还因此获得了多项表彰奖励,甚至成为几本书和电影的主题。然而,曲妥珠单抗为什么会如此受关注?从以下的这些“第一”中我们可以一探究竟。

曲妥珠单抗是第一种被批准用于治疗实体瘤的单克隆抗体。

首次证明酪氨酸激酶是有效的治疗靶点。

首次证明癌蛋白的下调可以增强癌细胞对先天免疫系统杀伤的敏感性。

开创了以生物标志物驱动从药物发现到批准的范式。

引导制药公司研发管线从小分子进入抗体时代。

创新的定价促进了孤儿药新药的开发。

起源

曲妥珠单抗的故事始于氮芥衍生物卡莫司汀,卡莫司汀是一种烷基化剂,可杀死癌细胞,用于治疗胶质母细胞瘤。它可以使患者的1年生存率提高20%,但他们的生活质量并不好,因为抽搐频繁,而且经常被限制在医院。

大约在1984年,基因泰克公司的H.MichaelShepard博士开始寻找一种在不伤害患者的情况下成功治疗癌症的方法。当时, Shepard负责基因泰克公司的TNF研究项目,该研究表明,大多数来源于已建立肿瘤的肿瘤细胞对TNF的杀伤具有耐药性。这一发现令基因泰克公司的许多人感到震惊,因为当时正在进行TNF治疗癌症的临床试验。

TNF耐药性的这一广泛特性成为人们关注的焦点,因为如果能够逆转耐药性,将使恶性肿瘤细胞对先天免疫系统(主要是巨噬细胞)敏感。在确定了许多癌症的共同特性(TNF耐药性)后,研究的下一步是找到对TNF耐药性的统一原理。

随后,Shepard把肿瘤细胞的TNF抗性与Sporn和Todaro提出的“自分泌生长假说”联系在了一起,即肿瘤自分泌和旁分泌生长因子以获得不受控生长能力。在实验中,Shepard发现如果将对TNF敏感的肿瘤细胞系与表皮生长因子和其他几种因子联合培养,则可以抑制TNF 95%以上的细胞毒性。这一系列结果使得Shepard认定活化的受体酪氨酸激酶可以作为抗癌药物的靶标。

与此同时,Shepard当时在基因泰克的同事Axel Ullrich也通过和Dennis Slamon的合作,确认了HER2与乳腺癌的高度关联性。双方一拍即合,开始了HER2靶向抗体药物的开发。

发现抗体

Shepard在基因泰克的同事BryanFendly创建了一个由100多个针对HER2细胞外结构域的单克隆抗体库,通过对其下调HER2-RTK的能力进行了筛选。多次重复研究,发现了4D5,一种对体内、体外肿瘤细胞生长都有抑制作用的抗体。4D5同时可以恢复HER2过表达肿瘤细胞对TNF的敏感性。更重要的是,Shepard和同事发现4D5仅在HER2过表达超过30倍的肿瘤细胞系中起作用。这也成为了未来赫赛汀适用性测试(如HecepTest)的理论基础。

而4D5的人源化,依靠的则是另一位基因泰克科学家Paul Carter。Carter在Shepard的指导下发明了“6-pack mutagenesis技术”,并成功生成其后进入临床试验的HuMAb4D5抗体。团队成员决定为这个抗体起一个名字,为了体现这一药物的本质,其名字融合了HER2、拦截(intercept)和抑制剂(inhibitor)这三个英文单词,即Herceptin(赫赛汀)。

进入临床:让梦想成真

经过Shepard与同事们的努力后,最终满足乳腺癌靶向治疗的三大关卡已属万事俱备,只欠东风:致癌基因——HER2靶点、启动该致癌基因的癌症——乳腺癌,相应的治疗药物——单克隆抗体,下面只要基因泰克公司投入研究经费,一场开创全球靶向治疗先河的药物即将呼之欲出。

然而就在此时,这一极具前景的研目戛然而止。基因泰克担心研发失败,决定撤回大部分癌症研发费用,在此期间Ullrich也离开了基因泰克,仅留下Shepard和Slamon孤军奋战。幸运的是,基因泰克副总裁William Young由于其母亲确认乳腺癌,在其大力推动之下,挽救HER2项目于危局之中。

由Young的预算资助,启动了一项令人惊叹的临床实验,目的是证明放射性标记的4D5抗体可以在HER2过表达的患者乳腺和卵巢肿瘤中积累。基因泰克的一个团队将抗体带到加州大学洛杉矶分校,在地下室进行放射性标记,Slamon的一位同事Richard Pietras将其给患者服用。尽管从未发表过,但数据显示HER2+肿瘤中有明显的积聚,而其他组织中没有。

赫赛汀的第一次临床实验却并不顺利,很多患者的疗效不理想,参与的37人中只有5人完成了6个月的实验。然而其中的一位患者Barbara Bradfield却获得了很好的疗效。消息不胫而走,大量无药可治的乳腺癌患者也纷纷表示自愿参加临床试验。在各方的努力下,基因泰克终于在1995年发起了三个独立的三期临床试验,而最为有名的则是“648”试验。在1998年发布的试验结果中,赫赛汀令一半患者的肿瘤缩小了,而在对照组,只有1/3的患者肿瘤缩小。乳腺癌的病程进展则被延迟了四到七个半月。

希望的诞生

1994年12月,距离曲妥珠单抗获批还有四年,基因泰克的园区里发生了一场示威活动。癌症患者的群体,包括Susan Komen for the Cure、ACT UP、Project Inform和breast Cancer Action的成员,来到基因泰克,大喊、按喇叭、躺在街上、敲打基因泰克的玻璃门。他们举着标语牌,上面写着 “我想活下去!”,并恳求获得这种尚未批准的药物。

没有人知道如何应对这种前所未有的呼救声。基因泰克时任首席执行官ArthurLevinson召集抗议者代表开会,制定了一项扩大准入计划。最终,就在赫赛汀批准的前几天,癌症活动人士计划在华盛顿特区举行一场大型集会,要求FDA批准该药物,集会更像是一场胜利庆祝活动。1998年9月,美国FDA正式批准了赫赛汀上市。目前,已有230多万名癌症患者接受了曲妥珠单抗治疗,其中许多患者具有持久的疗效。于是,一个新的希望诞生了。

参考文献:

1.Trastuzumab:dreams, desperation and hope. Nat Rev Cancer.2024 Mar 15.

       原文标题 : 梦想与希望:曲妥珠单抗的故事

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