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2024-2-23，从NMPA官网公示Takeda公司的注射用替度格鲁肽（商品名瑞唯抒®）已正式获批上市，适用于治疗短肠综合征（SBS）成人和1岁及以上儿童患者。
图1. XW004临床数据
替度格鲁肽（又名替度鲁肽，度格鲁肽）成为中国首个治疗短肠综合征的人胰高血糖素样肽2（GLP-2）类似物。
关于短肠综合征
短肠综合征（short bowel syndrome，SBS）是指因各种原因引起广泛小肠切除或旷置后，肠道有效吸收面积显著减少，残存的功能性肠管不能维持患者的营养或儿童生长需求，并出现以腹泻、酸碱和水/电解质紊乱、以及各种营养物质吸收及代谢障碍为主的症候群。
图2. 儿童SBS并发症
小肠长度，尤其是功能性小肠长度，在SBS的发病过程中起决定性作用。成人正常的小肠长度（从十二指肠空肠曲到回盲瓣）在275 ~ 850 cm之间。在成人中，当小肠长度短于200 cm则会出现SBS相应症状。因此，欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）将因功能性小肠长度小于200 cm（即使总小肠长度可能是正常的）而出现的相关临床症状定义为SBS。
根据是否存在小肠造口以及剩余结肠的状态，可将SBS分为3种解剖类型（图1）：（1）末端空肠造口（Ⅰ型）；（2）空肠或回肠-结肠吻合（Ⅱ型），残存空/回肠与部分结肠吻合（横结肠最常见）；（3）空肠-回肠吻合（Ⅲ型），具有部分回肠、回盲瓣和完整结肠。
图3. SBS分型
成人SBS的常见原发病因有炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）、肠系膜血管疾病、放射性肠损伤、腹部手术后的并发症和外伤等。婴幼儿最常见的病因包括坏死性小肠结肠炎、腹裂、肠闭锁和先天性肠旋转不良等疾病。
总的来说，SBS是一项罕见病，疾病负担重，患者可并发严重水电解质紊乱，宏量和微量营养素缺乏、胆汁淤积，肠衰竭相关肝病 (IFALD)等肝脏并发症、肾结石，肾功能衰竭、小肠细菌过度增殖、代谢性骨病，以及导管相关并发症（导管感染，血栓形成，导管断裂等）等多种并发症，严重影响患者生活质量。
表1. SBS并发症
《2016年中国短肠综合征诊疗共识》指出，SBS的治疗以肠康复为核心，促进剩余肠道的代偿和适应，增加水电解质和营养物质的吸收，恢复肠道的自主性，最终达到减少甚至脱离肠外营养(PN)支持的目的。要实现这一治疗目标，通常需要营养支持、内科药物及外科手术等多学科共同完成。常规药物治疗通常是抗动力药物和抗分泌药物，适应症为SBS的药物目前仅替度格鲁肽一款。
据不完全统计，在欧洲SBS患病率约为每百万人口每年1.4名患者，在美国约为每百万人口每年10~30例。预估在美国有15000-20000 位短肠综合征患者。
据贝哲斯咨询发布的数据，全球短肠综合征市场规模2022年达到61.24亿元（人民币）；结合全球经济政策形势和市场，预计至2028年全球短肠综合征市场规模将会达到161.87亿元，以17.59%的复合年增长率增长。
关于GLP-2
GLP-2R 与 GLP-1R、GIPR、GCGR 等受体同属于 B 类 GPCR 胰高血糖素样肽家族的一员，主要在肠道、肾和大脑等中表达。
GLP-2是由末端回肠和右半结肠中的L细胞受餐后刺激而分泌胰高血糖素原物质，作为一种重要的肠营养激素，通过直接和间接作用对肠道功能起到多向调节作用，包括：GLP-2 与中枢神经系统中的受体结合可抑制食物摄入，并通过黑色素皮质素受体-4（MC4R）信号通路抑制胃排空；增强肠道血流量，并通过增加隐窝细胞增殖、肠重量和长度来增加吸收表面积，同时抑制肠道渗透性。
图4. GLP-1与GLP-2作用机理
其他多肽如胰高血糖素、GLP?1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽等与GLP?2结构相似，但GLP-2R只特异性识别GLP-2，这种特异性可能主要因为GLP-2特殊的中间区域、N-末端组氨酸的独特方向、C-末端与细胞外环1的紧密结合。
因此，GLP-2R类似物具有抗肠上皮细胞凋亡和增殖的活性，GLP-2重组分子替度格鲁肽可以改善肠道吸收功能，使SBS-IF病人摆脱PN依赖。由于替度鲁肽是一种生长因子，具有促进结肠和其他胃肠道息肉增生以及加速癌症生长的能力。
据不完全统计，目前适应症为SBS的GLP-2药物管线共5个：只有替度格鲁肽获批；在研的GLP-2药物4种，进展最快的是Zealand的Glepaglutide，目前已提交上市申请。
表2. SBS适应症GLP-2R在研管线
关于替度格鲁肽
替度格鲁肽（Teduglutide）原研是英国罕见病制药巨头 Shire Development 。其由 33 个氨基酸组成，使用经 DNA 重组技术改造的大肠杆菌菌株制造，与 GLP-2 相差一个氨基酸（丙氨酸被甘氨酸取代）。这一替代的意义在于，替度格鲁肽比内源性 GLP-2 的作用时间更长，并更能抵抗DPP4的蛋白水解作用。
图5. Teduglutide结构
替度格鲁肽最早于 2012 年在欧盟获批上市，随后分别在美国和日本获批上市，用于治疗短肠综合症。2013 年，Shire 发表了一项为期52周的临床研究数据，对于短肠综合症肠功能衰竭患者，Teduglutide 的疗效可维持52周，且其安全性足以考虑长期使用。替度格鲁肽在临床已被证明能够增加SBS患者残余肠道绒毛高度、隐窝深度，促进SBS患者消化道吸收功能恢复，降低对PN的依赖，甚至使完全摆脱PN的比例明显增高。
2019年，Takeda豪掷￡46Bn收购 Shire Development，被称为医药界的“蛇吞象”并购，替度格鲁肽成为Takeda的资产。
在中国，得益于“先试先行”政策，替度格鲁肽在海南博鳌进行临床应用，至今已有5例儿童患者在乐城先行先试区相关医院注射使用。此次获批是基于针对成人和儿童短肠综合征患者的全球及日本3期临床研究结果，研究显示：
在针对成人患者的关键Ⅲ期研究STEPS研究中，对于依赖肠外营养的成人SBS患者，使用注射用teduglutide治疗24周，可帮助63%的患者减少每周肠外营养摄入总量20%及以上；注射用teduglutide治疗30月，可帮助33%的患者完全脱离肠外营养依赖，超过90%的患者实现每周肠外营养摄入总量减少20%及以上，39%的患者实现每周脱离肠外营养/静脉注射3天及以上。
在针对儿童患者的关键Ⅲ期TED-C14-006研究中，对于依赖肠外营养的儿童SBS患者而言，注射用teduglutide治疗24周，可帮助12%的患儿完全脱离肠外营养依赖，69%的患儿每周肠外营养摄入总量减少20%及以上，实验组患儿肠外营养/静脉注射输注时间平均每天减少3小时，较基线平均降低42%。
作为国内首个获批用于SBS患者的GLP-2类似物，替度格鲁肽可减少SBS 还患者对PN 的需求量，增加肠内营养的耐受度，帮助部分患者实现肠道自主，同时具有良好安全性及耐受性，为饱受PN困扰的SBS患者提供了新的治疗选择。
| 引用资料
[1] NMPA官网
[2] 凯莱英药闻：国内首款！武田GLP-2类似物「替度格鲁肽」获NMPA批准用于短肠综合征
[3] 医学界儿科频道：罕见需要被看见：替度格鲁肽获批治疗儿童短肠综合征，填补中国SBS治疗领域空白！
[4] 智慧芽数据库
[5] Understanding short bowel syndrome: Current status and future perspectives(DOI: 10.1016/j.dld.2019.11.013)
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原文标题 : TidesPro | 国内首个GLP-2类似物替度格鲁肽获NMPA批准
