2018年，FDA首次批准了一种基于脂质纳米颗粒（LNPs）的基因药物——siRNA patisiran（Onpattro；Alnylam），用于治疗遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变引起的多发性神经病。几十年来，LNP一直作为递送工具被研究，直到最近作为能够递送mRNA的技术平台而备受关注。
LNP通常有四种成分：阳离子或电离脂质、胆固醇、辅助脂质和聚乙二醇化脂质。它们可以封装各种各样的药物，包括小分子、肽和核酸，保护它们免受破坏性酶的影响，并使其能够通过细胞膜运输。LNP还支持重复给药和瞬时给药，新冠肺炎疫苗的广泛使用验证了其安全性。此外，制药公司在大流行期间也建立起了充沛的LNP制造能力。
LNPs在新兴基因药物领域的进展中发挥着关键作用。根据潜在的作用机制，基因药物可分为四大类：1）基因添加或替换；例如，包含特定基因的病毒载体或封装在LNP中编码基因mRNA。2）基因表达控制；例如，封装在LNP中的siRNA或与肝细胞靶向配体GalNac（N-乙酰氨基半乳糖）偶联的siRNA。3）基因编辑；例如病毒载体或LNP来递送CRISPR–Cas9基因编辑系统的成分。4）DNA或RNA疫苗；例如封装在LNP或聚合物纳米颗粒中的mRNA疫苗。
为了了解当前和未来LNPs对体内基因药物开发的重要性，研究分析了全球临床和批准的基因药物管线的所有公开信息，包括了截至2021 12月的273家公司的538项资产，评估了LNP在整个开发管线中的渗透程度，以及2021至2036年间基于LNP的基因药物的全球市场。
在四大基因药物种类中，LNP的平均渗透率（使用该模式的资产百分比）为7%。这对于基于核酸的疫苗和基因编辑来说是最高的，这反映出这些片段中要递送的核酸通常太大，不适合GalNAc偶联。LNP在基因添加或替换中的渗透性较低，因为基于腺相关病毒（AAV）的递送提供了更大的效用。由于GalNAc偶联的竞争，基因表达控制的渗透性最低。总体而言，LNP启动的基因组药物管线主要集中在DNA和RNA疫苗，主要在I期试验中。
据估计，目前支持LNP的基因药物的市场规模约为510亿美元，主要由两种新冠肺炎mRNA疫苗占据，其它只有一种上市产品-Onpattro。短期内，随着新冠肺炎mRNA疫苗收入的下降，市场规模可能会缩小。预计随着基因药物管线开始成熟，公司进一步投资于LNP创新，市场将再次开始增长。到2036年，LNP基因药物市场预计将反弹至480亿美元。
预计未来十年，新冠肺炎mRNA疫苗和增效剂销售将占LNP市场的大部分。随着Intellia Therapeutics和Beam Therapeucs等公司的产品获得批准，体内基因编辑有望获得部分市场份额。
LNPs将继续成为基因药物的核心工具，尤其是mRNA疫苗。在疫苗之外增加LNP的应用将取决于公司调整脂质到达肝脏以外特定器官的能力。其他可能推动LNPs在基因药物开发中更广泛应用的因素包括封装更大基因的能力，特别是长度大于5kB的基因，这是许多AAV载体的包装极限。
尽管当前一代的LNP已在临床上得到验证并广泛用于mRNA疫苗，但它们在递送效率、免疫原性、保质期和其他应用成本方面仍然受到限制。下一代LNP可能利用新的非脂质成分（例如融合蛋白和聚合物）来解决这些限制。总的来说，LNP有潜力成为一个长期的基本药物递送系统，在基因药物医学领域具有非常广阔的应用前景。
参考文献：
1.Thelandscape for lipid-nanoparticle-based genomic medicines. Nat Rev Drug Discov.2023Jan 10
原文标题 : 基于脂质纳米颗粒基因药物的应用前景
