基于脂质纳米颗粒基因药物的应用前景

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2018年,FDA首次批准了一种基于脂质纳米颗粒(LNPs)的基因药物——siRNA patisiran(Onpattro;Alnylam),用于治疗遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变引起的多发性神经病。几十年来,LNP一直作为递送工具被研究,直到最近作为能够递送mRNA的技术平台而备受关注。

LNP通常有四种成分:阳离子或电离脂质、胆固醇、辅助脂质和聚乙二醇化脂质。它们可以封装各种各样的药物,包括小分子、肽和核酸,保护它们免受破坏性酶的影响,并使其能够通过细胞膜运输。LNP还支持重复给药和瞬时给药,新冠肺炎疫苗的广泛使用验证了其安全性。此外,制药公司在大流行期间也建立起了充沛的LNP制造能力。

LNPs在新兴基因药物领域的进展中发挥着关键作用。根据潜在的作用机制,基因药物可分为四大类:1)基因添加或替换;例如,包含特定基因的病毒载体或封装在LNP中编码基因mRNA。2)基因表达控制;例如,封装在LNP中的siRNA或与肝细胞靶向配体GalNac(N-乙酰氨基半乳糖)偶联的siRNA。3)基因编辑;例如病毒载体或LNP来递送CRISPR–Cas9基因编辑系统的成分。4)DNA或RNA疫苗;例如封装在LNP或聚合物纳米颗粒中的mRNA疫苗。

为了了解当前和未来LNPs对体内基因药物开发的重要性,研究分析了全球临床和批准的基因药物管线的所有公开信息,包括了截至2021 12月的273家公司的538项资产,评估了LNP在整个开发管线中的渗透程度,以及2021至2036年间基于LNP的基因药物的全球市场。

在四大基因药物种类中,LNP的平均渗透率(使用该模式的资产百分比)为7%。这对于基于核酸的疫苗和基因编辑来说是最高的,这反映出这些片段中要递送的核酸通常太大,不适合GalNAc偶联。LNP在基因添加或替换中的渗透性较低,因为基于腺相关病毒(AAV)的递送提供了更大的效用。由于GalNAc偶联的竞争,基因表达控制的渗透性最低。总体而言,LNP启动的基因组药物管线主要集中在DNA和RNA疫苗,主要在I期试验中。

据估计,目前支持LNP的基因药物的市场规模约为510亿美元,主要由两种新冠肺炎mRNA疫苗占据,其它只有一种上市产品-Onpattro。短期内,随着新冠肺炎mRNA疫苗收入的下降,市场规模可能会缩小。预计随着基因药物管线开始成熟,公司进一步投资于LNP创新,市场将再次开始增长。到2036年,LNP基因药物市场预计将反弹至480亿美元。

预计未来十年,新冠肺炎mRNA疫苗和增效剂销售将占LNP市场的大部分。随着Intellia Therapeutics和Beam Therapeucs等公司的产品获得批准,体内基因编辑有望获得部分市场份额。

LNPs将继续成为基因药物的核心工具,尤其是mRNA疫苗。在疫苗之外增加LNP的应用将取决于公司调整脂质到达肝脏以外特定器官的能力。其他可能推动LNPs在基因药物开发中更广泛应用的因素包括封装更大基因的能力,特别是长度大于5kB的基因,这是许多AAV载体的包装极限。

尽管当前一代的LNP已在临床上得到验证并广泛用于mRNA疫苗,但它们在递送效率、免疫原性、保质期和其他应用成本方面仍然受到限制。下一代LNP可能利用新的非脂质成分(例如融合蛋白和聚合物)来解决这些限制。总的来说,LNP有潜力成为一个长期的基本药物递送系统,在基因药物医学领域具有非常广阔的应用前景。

参考文献:

1.Thelandscape for lipid-nanoparticle-based genomic medicines. Nat Rev Drug Discov.2023Jan 10

       原文标题 : 基于脂质纳米颗粒基因药物的应用前景

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