如果废弃的 DNA 或 RNA 残留在细胞中，可能会导致阿尔茨海默病和自身免疫性疾病等疾病。一项新研究描述了一种酶在清除这种废物中所起的作用。
马克斯·德尔布吕克分子医学中心
12月19日消息
如果我们不定期倒垃圾，我们的家就会变得令人不愉快，甚至对我们的健康构成威胁。这同样适用于我们的细胞：如果多余的蛋白质和遗传物质没有被清除，细胞和最终整个有机体都会生病。
科学家怀疑阿尔茨海默病和导致细胞垃圾清除缺陷的突变之间存在联系。更重要的是，对小鼠的试验表明，抑制 DNA 和 RNA 的分解会引发严重的自身免疫性疾病。
但是缺少具体的证据，“有很多研究表明人类是如何产生 DNA 和 RNA 形式的遗传信息的。但是关于如何去除废弃的 DNA 和 RNA 我们却知之甚少，”马克斯·德尔布吕克分子医学中心（Max Delbrück Center，MDC）的实验室负责人 Oliver Daumke 教授说。
Oliver Daumke 教授
为了解决这个问题，他与德国基尔大学（Kiel University，CAU）的研究人员合作，更详细地研究了细胞中的废物清除。他们的工作集中在一种叫做 PLD3 的酶上，这种酶负责分解废物。
研究人员首先通过晶体结构分析来确定它的结构。他们能够识别出在分解 RNA 和 DNA 中起关键作用的特定片段。“这让我们更好地了解废物是如何被分解的，以及 PLD3 蛋白突变的病态影响，” Daumke 说。研究于近日发表在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）杂志上。
研究于2023年11月22日发表在《Nucleic Acids Research》（最新影响因子：14.9）杂志上
PLD3基因突变会增加患阿尔茨海默病的风险
PLD3 属于一个蛋白质酶家族，通常分解人体细胞器（称为溶酶体）中的细胞脂肪。在人类中，PLD3 由同名基因产生。基尔大学的 Markus Damme 教授说：“我们研究 PLD3 基因已经有一段时间了，因为几年前就清楚了该基因的突变可能与阿尔茨海默病的发展有关。我们的工作以及其他研究人员的工作表明，PLD3 实际上分解 DNA 和 RNA，而不是脂肪，”他说。
“但还不清楚这是如何发生的，” Damme 小组的研究员兼论文的第一作者 Cedric Cappel 说，“所以我们决定更仔细地检查蛋白质的结构，希望我们能够了解它与阿尔茨海默病的联系。” Cappel 制作了一些蛋白质，并将其发送给 Yvette Roske 博士，Roske 博士是 Daumke 实验室的结构生物学家，也是论文的另一位主要作者。她成功地生产出 PLD3 的微小晶体。将晶体暴露在 X 射线下会产生衍射图案，这使得重建蛋白质的结构成为可能。Roske 随后可以描绘出结合和不结合 RNA 的晶体结构，并对其进行分析。“我们发现这些蛋白质中的两种结合形成一种叫做二聚体的东西，” Roske 说，“在这个家族的其他酶中，我们还没有看到这种情况。但是为什么蛋白质会这样做呢？这可能是因为蛋白质只在一对中是稳定的，” Cappel 说，“单独来看，它很可能会被分解。”
PLD3 蛋白从短单链 DNA 中切割单个核酸构件（A、T、G、C）。该过程发生在酶的催化活性中心内，该中心由两个结构亚基组成
通过他们的工作，这两个研究小组提供了第一个 DNA 和 RNA 被 PLD3 分解的结构证据。“现在我们可以对反应机制有一个粗略的了解，” Roske 说。研究人员还发现了该蛋白质的两个区域，这两个区域可能是其功能的关键，并可能在阿尔茨海默病患者中发生了改变，这是一种可能的疾病机制的早期迹象。
“我们的研究提供了蛋白质图谱，” Cappel 说。PLD3 的未来研究可以使用该图谱来回答一些问题，如哪些区域对 PLD3 的功能至关重要，以及当这些区域发生变化时会发生什么。研究人员希望这将导致更好地理解蛋白质在某些疾病中的作用。这种知识有可能使采取纠正措施成为可能。
创立于1992年的马克斯·德尔布吕克分子医学中心
创立于1665年的德国基尔大学
参考文献
Source：Max Delbrück Center
Taking out the cellular trash
Reference：
Yvette Roske, et al. (2023): “Structural analysis of PLD3 reveals insights into the mechanism of lysosomal 5’-exonuclease-mediated nucleic acid degradation”, in Nucleic Acids Research, DOI: 10.1093/nar/gkad1114
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原文标题 : 清除细胞垃圾
