前言
几十年前，癌症一直被认为是一种细胞自主性疾病，遗传和表观遗传不稳定性导致细胞发生癌前病变，然后发生明显的癌变。直到最近随着免疫学的发展，我们知道癌症是在人体免疫监测失败的情况下发生的，有效的抗癌免疫疗法依赖于抗癌免疫反应的激活。此外，新出现的证据表明免疫和神经内分泌系统之间存在双向调节网络。尽管还没有直接证据支持应激压力会影响癌症的发病率，但流行病学分析和小鼠模型显示，应激压力确实会影响肿瘤的演变、传播和治疗结果。客观压力源（例如配偶死亡、离婚或疾病等不良生活事件）和主观压力（如抑郁或焦虑）可以引发神经和内分泌改变，从而影响肿瘤微环境中的恶性（干）细胞、基质细胞和免疫细胞，以及肿瘤环境中的系统性因素。
许多研究已经发现了可以调节免疫反应的应激压力诱导的神经内分泌变化。应激诱发的神经内分泌因子（包括类固醇激素、神经递质和神经肽），即应激相关免疫调节分子（SAIMs），可以通过与免疫细胞上的相应受体结合来重塑局部和全身免疫反应。。此外，应激压力会导致全身或局部代谢重编程，并改变胃肠道微生物群的组成，从而间接调节抗肿瘤免疫。这些新出现的证据和机制见解，有助于我们发现治疗癌症的新免疫治疗靶点和方法。
应激压力与癌症之间的联系
了解应激压力与癌症之间的联系非常重要，因为焦虑和抑郁在癌症患者中非常普遍。癌症的诊断和治疗中，可能有高达约20%的病例出现符合创伤后应激障碍临床标准的症状，并可能导致神经内分泌回路的长期改变。手术相关的应激压力已被证明会导致癌症患者围手术期儿茶酚胺和前列腺素的过量释放，从而促进转移进展。
应激压力对癌症结果的不利影响已在小鼠模型中得到复制。反复约束、支配或不可预测的慢性轻度压力已被证明会导致小鼠行为、心理和生理变化，从而促进小鼠的肿瘤发展、转移扩散和治疗失败。大量文献表明，在小鼠模型中，应激诱导的糖皮质激素和儿茶酚胺可以直接调节细胞死亡，并增强肿瘤细胞的增殖、治疗耐药性、干性特征和扩散。此外，这些因子可以通过促进血管生成、淋巴生成、轴突生成和细胞外基质（ECM）形成来重塑肿瘤基质。
应激诱导的神经内分泌因子
神经内分泌因子的合成和分泌对应激诱导的神经内分泌-免疫相互作用至关重要。交感-肾上腺-髓质（SAM）和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴构成了应激神经内分泌反应的两个主要分支。它们分别产生典型的“应激激素”，儿茶酚胺和糖皮质激素。在应激反应中，SAM和HPA轴被迅速激活，产生儿茶酚胺和糖皮质激素。这些应激诱导的神经内分泌因子可以直接调节肿瘤细胞的生物学特征，如增殖、细胞死亡、转移、治疗耐药性、干性和代谢变化。
糖皮质激素可以激活癌细胞中的转录因子TEAD4，通过上调与增殖（如BIRC5和ANKRD1）、上皮-间质转化和癌症干细胞相关的基因，促进肿瘤生长和转移；糖皮质激素增加可通过上调受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）及其配体WNT5A的表达，激活糖皮质激素受体（GR），并增加癌细胞在远处器官的转移定殖；糖皮质激素也有利于通过提高癌细胞上促存活蛋白和抗凋亡蛋白（如SGK1和DUSP1）的表达来逃避细胞死亡；此外，糖皮质激素可以通过激活TEAD4和YAP来促进癌细胞干性和化疗耐药性。
同样，去甲肾上腺素和肾上腺素等儿茶酚胺与肿瘤的发生、发展、扩散和治疗耐药性也密切相关。例如，慢性儿茶酚胺刺激通过β-抑制蛋白1（ARRB1）/AKT介导的MDM2激活触发TP53降解，从而导致胸腺和睾丸中的过度DNA损伤和基因组不稳定；去甲肾上腺素可诱导电压依赖性钙通道（VDCC）的蛋白激酶A（PKA）依赖性磷酸化，从而促进胰岛素样生长因子2（IGF2）的分泌和小鼠肺上皮细胞的转化；应激诱导的肾上腺素还通过USP28/MYC/SLUG信号通路提高乳酸脱氢酶A（LDHA）水平并增强人类乳腺癌细胞的干样特征。此外，去甲肾上腺素还通过灭活凋亡启动子BAD，使人类前列腺和乳腺癌细胞具有抗凋亡作用。糖皮质激素诱导和儿茶酚胺诱导的代谢重编程也有利于肿瘤生长和转移，这依赖于与糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）相关的基因的转录调节。
SAIMs的直接免疫调节作用
糖皮质激素和儿茶酚胺这些典型的SAIM在应激中表现出免疫抑制或免疫刺激功能，这取决于它们的靶细胞、应激的持续时间和强度、免疫反应的类型以及相对于免疫反应过程的应激时间。例如，在病毒感染的情况下，反复抑制诱导的糖皮质激素激增显示出降低CD8+树突状细胞的水平并下调其交叉呈递能力，从而削弱小鼠中抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的启动。在饮食限制的中度应激小鼠模型中，糖皮质激素诱导的记忆性CD8+T细胞上趋化因子受体CXCR4的上调促进了它们的骨髓归巢。这种应激诱导可以增强对继发细菌感染的免疫反应。
急性应激和慢性应激都会影响多巴胺能系统的正常生理（如多巴胺代谢、传递、周转和神经支配）功能并触发多巴胺释放。通过代谢型G蛋白偶联多巴胺受体的不同亚型，应激可以刺激初始CD8+T细胞的归巢，抑制自然杀伤细胞扩增和IFN-γ的产生，并减轻NLRP3炎症的激活。在急性应激时，去甲肾上腺素可以通过α2-AR介导的PI3K和ERK1/2信号传导快速促进树突状细胞的抗原捕获。此外，通过儿茶酚胺的β2-肾上腺素刺激也可以通过上调细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）的表达来增强调节性T细胞的抑制功能。在对恐高应激的反应中，来自脾交感神经的去甲肾上腺素能信号刺激表达胆碱乙酰转移酶（ChAT）的T细胞，随后通过α9-烟碱受体激活ACh反应的B细胞，并增强其对免疫反应的抗体产生。总之，神经内分泌因子的免疫调节作用可以通过其在不同类型免疫细胞上的相应受体的分布和密度来确定。
SAIMs重塑肿瘤免疫环境
肿瘤微环境（TME）中各种淋巴细胞浸润的密度、组成和功能状态，即“免疫环境”，对癌症的演变和对癌症免疫治疗的反应具有决定性影响。新的证据表明，应激压力可以调节局部和全身肿瘤免疫监测，SAIM在癌症患者应激诱导的免疫变化中起着核心作用。
应激压力可以调节肿瘤的各种基质成分。在卵巢癌、乳腺癌和结肠癌的临床前模型中，癌症细胞分泌去甲肾上腺素刺激的抑制素-βA（INHBA）可激活癌症相关成纤维细胞，导致胶原蛋白沉积和细胞外基质形成增加。在卵巢癌和鼻咽癌小鼠模型中，应激诱导的β2-肾上腺素能受体（β2-AR）信号激活可增加肿瘤细胞上血管内皮生长因子A（VEGFA）和基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，从而促进血管生成和肿瘤细胞生长。血管内皮细胞上的儿茶酚胺受体β2-AR也可以通过与VEGFR2直接形成复合物来促进血管生成。此外，去甲肾上腺素可以通过诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和肿瘤细胞分泌前列腺素E2（PGE2）和VEGFC来刺激局部淋巴管生成并增强转移进展。值得注意的是，持续的肾上腺素能信号可以刺激小鼠卵巢和结肠癌细胞产生脑源性神经营养因子（BDNF），这促进了TME中的轴突生成，从而促进了肿瘤细胞的神经支配、肿瘤生长和转移。
SAIM诱导代谢重编程
应激压力可以改变大脑、外周器官（如肝脏和脂肪组织）以及循环和组织内免疫细胞的代谢模式。越来越多的证据证实SAIMs与免疫细胞的代谢变化密切相关，从而进一步影响其对肿瘤的反应。
应激诱导的糖皮质激素和儿茶酚胺可以有效地将葡萄糖和脂质动员到循环中，从而支持身体对能量和生物材料的需求。在癌症小鼠模型中，发现β2-AR应激途径通过引起一系列代谢变化来决定MDSCs和TAM的免疫抑制功能。此外，由于代谢可以影响T细胞的命运和效应器功能，应激诱导的代谢变化，如线粒体功能障碍和能量供应不足，可能导致免疫抑制和肿瘤逃逸。在在黑色素瘤小鼠模型中，发现慢性应激通过β2-AR信号抑制T细胞糖酵解和OXPHOS，从而导致TME中的T细胞耗竭。这些研究表明，SAIM诱导的代谢变化，无论是在系统水平上还是在细胞水平上，都会对癌症的免疫反应产生负面影响。
代谢重编程还可以通过产生促进蛋白质PTM的生物活性代谢产物来调节免疫反应。几项研究表明，应激诱导的儿茶酚胺可以增强糖酵解和乳酸的产生。在结直肠癌和黑色素瘤小鼠模型中，TAM中外源性或内源性乳酸的积累，有助于其表观遗传学转变为M2极化状态。此外，O-糖基化可促进T细胞和B细胞的发育、分化和活化，支持中性粒细胞的活化，调节巨噬细胞的炎症反应，并阻碍NK细胞的细胞毒性。值得注意的是，应激诱导的皮质醇和儿茶酚胺的释放通常会导致高血糖和免疫失调，而高血糖增加了TAM中的O-糖基化，这有利于其M2-样极化，并支持小鼠和人类结直肠癌的免疫逃避。
应激引起的微生物改变
肠道中的微生物群落已被公认为肠道和中枢神经系统之间双向相互作用的关键调节因子。通过产生各种代谢和神经化学因子并调节炎症细胞因子的产生，它们可以在肠道事件与大脑中的情绪和认知反应之间建立联系。
应激诱导的促炎细胞因子和神经内分泌因子（如儿茶酚胺、组胺、5-HT和CRH）会破坏肠-脑轴，导致肠道渗漏，并最终导致微生物失衡。平衡的微生物群对免疫稳态至关重要，而应激诱导的微生态失调通常会导致免疫失调。在炎症性肠病的小鼠模型中，慢性应激可诱导胃肠道微生态失调，并增加结肠固有层的局部炎症，从而促进结肠炎的发展。
胃肠道菌群衍生的代谢产物也表现出免疫调节特性。来自微生物群的吲哚代谢产物、色氨酸衍生物、胆汁酸和短链脂肪酸（SCFAs）可以分别通过PXR、AhR、FXR、TGR5、GPR41和GPR43等受体来调节局部或全身免疫反应。在癌症的情况下，免疫细胞或肿瘤细胞上这些受体的激活通常会导致免疫抑制。例如，TAMs中的TGR5信号传导可以促进其M2极化；FXR高表达导致CTL失活和耗竭；AhR信号传导可上调免疫检查点的表达。总之，应激诱导的肠道微生物群代谢变化可能会对肿瘤免疫产生影响，这些影响值得进一步研究。
小结
越来越多的研究表明，心理社会压力可能会影响癌症免疫监测。支撑这些相互作用的调控网络由中枢或外周SAIM、代谢变化和生物活性代谢产物、微生态失调以及产生或响应这些因素的不同细胞类型组成。虽然已经有了一些研究成果，但许多影响转录组学特征、代谢组学模式和PTMs的下游信号通路尚待阐明。对于应激-肿瘤-免疫反应这个系统的研究才刚刚开始。进一步的研究将帮助我们揭开它的面纱，能够为我们治疗癌症并最终战胜癌症提供线索和治疗方法。
参考文献：
1.Thecancer-immune dialogue in the context of stress. Nat Rev Immunol.2023 Oct13
原文标题 : 应激背景下的肿瘤免疫变化
